ინფორმაცია

15.7: უჯრედის სიკვდილი - ბიოლოგია


უჯრედი შეიძლება განზრახ მოკვდეს (ჩვეულებრივ მოიხსენიება როგორც აპოპტოზი ან პროგრამირებული უჯრედის სიკვდილი, თუმცა ასევე ერთხელ ცნობილი როგორც "უჯრედული თვითმკვლელობა"), ან უნებლიედ (ნეკროზი). ამ ორი პროცესის მიკროსკოპული დაკვირვება გვიჩვენებს მუშაობის საოცრად განსხვავებულ მექანიზმებს. აპოპტოზის დროს, უჯრედი იწყებს შემცირებას და კარგავს ფორმას, რადგან ციტოჩონჩხი დეგრადირდება, შემდეგ ორგანელები ჩნდება ერთად, გარდა ბირთვისა. ბირთვის შიგნით, ქრომატინი კონდენსირდება და ერთვის ბირთვულ გარსს, რომელიც შემდეგ კარგავს მთლიანობას და იწყებს დაშლას. უჯრედის მემბრანა იწყებს დარღვევების გამოვლენას, აღწერილობით ცნობილია როგორც ბუშტუკები, და საბოლოოდ, უჯრედი იშლება ბუშტუკებად, რომლებიც საგულდაგულოდ იწმინდება ფაგოციტებით, რომლებიც მოწეულ უჯრედს ასხივებს აპოპტოზური სიგნალები. ნეკროზი, მეორეს მხრივ, ფაქტიურად არეულობაა. როგორც ჩანს, უჯრედი ადიდებს და პლაზმური მემბრანა იწყებს მთლიანობის დაკარგვას. მალე კატასტროფულად გადის ციტოპლაზმა და ტოვებს უჯრედის ნარჩენებს, რომლებსაც შეუძლიათ დაგროვება და გამოიწვიოს მიმდებარე უჯრედების ნეკროზული სიკვდილი.

აპოპტოზი საბოლოოდ ამოქმედდება კასპაზების კასკადით, პროტეოლიზური ფერმენტების ოჯახით. ფერმენტების ეს ოჯახი ზოგადად წარმოიქმნება პროენზიმების სახით, რომლებიც გააქტიურებულია კასპაზების ოჯახის სხვა წევრების მიერ. ამრიგად, კასკადის ეფექტი ხდება, მას შემდეგ, რაც პირველადი გამომწვევი გააქტიურებს კასპაზების ერთ ჯგუფს, მათ შეუძლიათ გაანადგურონ სხვადასხვა სახის ცილები, მათ შორის პროკასპაზები, რომლებიც გააქტიურებულია და შეუძლიათ კიდევ უფრო მეტი ცილის ჰიდროლიზება, მათ შორის სხვა სახის პროკასპაზა და ასე შემდეგ. რა თქმა უნდა, სხვა ფერმენტებიც გააქტიურებულია და მონაწილეობს რეაქციის გაფართოებით, პროტეაზებისა და აპოპტოზური ფერმენტების სხვა ჯგუფების გააქტიურებით. აპოპტოზური კასკადის გააქტიურება, როგორც წესი, ერთ -ერთია ორი ძირითადი ბილიკიდან: შიდა გამომწვევი, რომელიც წარმოიქმნება მიტოქონდრიის დაზიანებისგან და გარე გამომწვევი, რომელიც იწყება უჯრედული სიგნალის მოლეკულის შეკავშირებით, რათა გააქტიურდეს "სიკვდილის რეცეპტორი". მიუხედავად იმისა, რომ ორივე გამომწვევზე ბევრი ვარიაციაა, ისინი მიჰყვებიან მსგავს გზებს იმ მაგალითებისა, რასაც ჩვენ აქ გამოვიყენებთ.

თუ გახსოვთ ნაწილი ელექტრონების ტრანსპორტის ჟანგვითი ფოსფორილირებისას, მაშინ შეიძლება გახსოვდეთ ხსნადი ელექტრონის გადამზიდავი, ციტოქრომი c. ეს ცილა ექსკლუზიურად გვხვდება მიტოქონდრიულ მატრიცაში ნორმალურ პირობებში, ამიტომ მისი არსებობა ციტოპლაზმაში შეიძლება მივიჩნიოთ გასაჭირში მყოფი მიტოქონდრიების საჩვენებლად. მიტოქონდრიის მნიშვნელობიდან გამომდინარე, აერობული უჯრედების უმეტესობის ენერგიის უზრუნველსაყოფად მათი ნორმალური ცხოვრებისათვის, ასეთი დისტრესი არის ადრეული მაჩვენებელი იმისა, რომ უჯრედი მალე მოკვდება. ქვემოთ მოყვანილი დიაგრამა გვიჩვენებს იმ ნიმუშის გზას, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს ციტოქრომის c გაჟონვა მიტოქონდრიიდან, მაგრამ მიტოქონდრიას ასევე შეუძლია უბრალოდ "დაძველდეს" და თუ უჯრედი "დაპროგრამებულია" (ტრანსკრიფციის ფაქტორებით) არ ჩაანაცვლოს წარუმატებელი კომპონენტები, მაშინ როგორც მიტოქონდრიული მემბრანა კარგავს მთლიანობას და იძლევა ციტოქრომ c- ს, ეს არის მკაფიო სიგნალი შეწყვეტის პროტოკოლების დასაწყებად, სამეცნიერო ფანტასტიკის რომანების სალაპარაკო გამოყენებისათვის.

ციტოქრომი c არის შეკრული APAF-1 (აპოპტოზური პროტეაზას გააქტიურების ფაქტორი 1), რომელიც ოლიგომერიზდება და ქმნის აპოპტოსომს, რომელიც შედგება 7 APAF-1 მოლეკულისა და 7 ციტოქრომ c მოლეკულისგან. აპოპტოზომი აკავშირებს და ააქტიურებს პროკასპაზა -9-ს, რათა დაიწყოს კასპაზის კასკადი, რომელიც გრძელდება პროკასპაზა -3-ის გააქტიურებით. როდესაც მიტოქონდრია გადის ციტოქრომ c- ში, ის ასევე გადის სხვა აპოპტოზურ ცილას, SMAC/Diablo. ეს ცილა, სხვა ფუნქციებთან ერთად, აფერხებს IAP (აპოპტოზის ინჰიბიტორს)-ოჯახის ცილებს. IAP პროტეინები ჩვეულებრივ აფერხებენ კასპაზას აქტივაციას როგორც პირდაპირ, ასევე არაპირდაპირ უჯრედების სიკვდილის თავიდან ასაცილებლად და SMAC/Diablo ბლოკავს ამ ინჰიბიციას.

როდესაც სიკვდილის რეცეპტორები გააქტიურებულია, შემდგომი კასპაზის კასკადი არ მოიცავს მიტოქონდრიას ან APAF-1. ყველაზე კარგად შესწავლილი შემთხვევა, FasR (Fas რეცეპტორი) ააქტიურებს კასპაზებს 2, 8 და 10 პროკასპაზების მოჭრით და კასპაზების გათავისუფლებით ინჰიბიტორული კომპლექსებისგან. ეს ააქტიურებს კასპაზებს 3, 6 და 7, რაც იწვევს აპოპტოზის ბოლო სტადიებს. შინაგანად და გარედან გამოწვეულ აპოპტოზში, საბოლოო ნაბიჯები ერთი და იგივეა: კასპაზების ზოგიერთი საბოლოო სამიზნეა ბირთვული ფენები და ICAD (კასპაზით გააქტიურებული DNase ინჰიბიტორი). ბირთვული ფენების განადგურება იწვევს ბირთვული გარსის ფრაგმენტაციას, ხოლო ICAD– ის ამოღებით გააქტიურებულია კასპაზით გააქტიურებული DNase (CAD), რომელიც შემდეგ იწყება დნმ – ის მონელება.

რატომ არსებობს აპოპტოზის მექანიზმი? აპოპტოზის ორი ძირითადი (და მრავალი სხვა) მიზეზი არსებობს. პირველი არის განვითარებადი. ორგანიზმის განვითარებისას ყველაზე ეფექტური სტრატეგია ხშირად არის უჯრედების გადაჭარბებული ზრდა, რომლებიც შემდეგ იჭრება და უბრუნდება შესაბამის წარმონაქმნებს. ამის მაგალითებია ქსოვილის აპოპტოტიკური სიკვდილი თავდაპირველად დაკავშირებულ თითებსა და თითებს შორის (ჩვენ ადამიანები ემბრიონულად ვიწყებთ ქსოვილითა და ფეხის თითებით) და დაუკავშირებელი ან არასწორად დაკავშირებული ნეირონების სიკვდილი. ეს უკანასკნელი შემთხვევა ასევე ასახავს ძუძუმწოვრების უჯრედების ბიოლოგიის ფუნდამენტურ პრინციპს და სხვა ხერხემლიანთა უმეტესობასაც: უჯრედებს სჭირდებათ სიგნალები (ტროფიკული ფაქტორები) სიცოცხლის შესანარჩუნებლად. ამ მაგალითში, ნეირონები, რომლებიც არ ახდენენ სათანადო კავშირებს სამიზნე უჯრედთან, არ იღებენ აუცილებელ ტროფიკულ ფაქტორს (გამოიყოფა სამიზნის მიერ). ეს იწვევს დაუკავშირებელ ნეირონის აპოპტოტურ სიკვდილს. სინამდვილეში, თუ აპოპტოზი დაბლოკილია გზაზე გენის მუტაციის გამო, აღინიშნება ტვინისა და ზურგის ტვინის ძლიერი ზრდა, რაც იწვევს სერიოზულ გაუმართაობას და კრანიოფსიალურ დეფორმაციებს. ამრიგად, განვითარების პროცესში, აპოპტოზი აუცილებელია მეტაზოური ორგანიზმის სხვადასხვა ნაწილის ზრდის გასაკონტროლებლად.

აპოპტოზის სხვა ძირითადი ფუნქციაა საშიში უჯრედების მოკვლა. ზოგიერთ შემთხვევაში, ეს შეიძლება იყოს გამომწვევის მიერ ინფიცირებული უჯრედები. სხვაგან, უჯრედებში დაგროვილია მუტაციები, რომლებიც გავლენას ახდენენ დნმ-ის შეცდომის კორექციის სისტემაზე ან უჯრედის ციკლის გამშვებ პუნქტებზე. როდესაც პირველი ხდება, თითოეულ თაობას აქვს კიდევ უფრო მეტი მუტაციის ალბათობა. მნიშვნელოვანია აპოპტოზის გააქტიურება ასეთ უჯრედებში, სანამ მათ ექნებათ შეცდომების დაშვების შანსი, რაც შლის ყველა უჯრედის ციკლის გამშვებ პუნქტს, რაც უჯრედების დაუმოწმებელი პროლიფერაციის საშუალებას მისცემს. ამან შეიძლება გამოიწვიოს სიმსივნის ფორმირება და პოტენციურად კიბო (იხ. შემდეგი თავი). როდესაც საჭიროა ასეთი უჯრედების მოკვლა ორგანიზმის საკეთილდღეოდ, ეს შეიძლება მოხდეს შინაგანი სენსორის გააქტიურებით, როგორიცაა მიტოქონდრიული დაზიანება, ან გარე საშუალებებით, როგორიცაა იმუნური სისტემის უჯრედი, რომელიც ამოიცნობს ინფიცირებულ უჯრედს.


უჯრედის სიკვდილი

უჯრედის ბიოლოგიის ან მოლეკულური ბიოლოგიის ახალი კურსი არასრულია, საგანი რომ არ დაესწროს უჯრედის სიკვდილირა ბიოლოგიაში უჯრედის სიკვდილის როლი დიდი ლიგაა. როდესაც ცოცხალი ორგანიზმის უჯრედები ვერ ასრულებენ თავის რეგულარულ ფუნქციებს, უჯრედის სიკვდილი ხდება ჩვეულებრივ, ეს არის ბუნებრივი პროცესი, რომლის დროსაც მკვდრები იცვლება ახალი უჯრედებით.

თუმცა, თუ სხეული შეწყვეტს ახალი უჯრედების წარმოქმნას, მავნე დაავადებების გაჩენა საკმაოდ აშკარა შედეგია. ეს დაავადებები ხშირად უჯრედების პათოლოგიური სიკვდილის საბოლოო შედეგია. პირიქით, უჯრედების ფიზიოლოგიურ სიკვდილს გაცილებით ხელსაყრელი ფუნქცია აქვს შესასრულებლად. ის სარგებელს მოუტანს ორგანიზმს ბუნებრივი იმუნიტეტის გამომუშავებით ინფექციების ან ჯანმრთელობის სხვა დარღვევების წინააღმდეგ.

ამ დღეებში, მექანიზმები, როგორიცაა კალციუმის შუამავლობით უჯრედის სიკვდილი, დაფებზეა მოტანილი ძალიან სასარგებლო მიზნით. ეს პროცესი საშუალებას აძლევს სხეულის უჯრედებს გააქტიურდეს და ბუნებრივად გამოიწვიოს თვითგანადგურება.

გაინტერესებთ როგორ არის ეს სასარგებლო?

ისე, ეს არანაკლებ სიკეთეა ფარმაცევტული ინდუსტრიისთვის. კალციუმზე დაფუძნებული უჯრედების სიკვდილის წინასწარი პროცესი უზრუნველყოფს კვლევის მასალებს, რომელთა შესწავლა ხელს უწყობს მედიკამენტების და მედიკამენტების აღმოჩენას ქსოვილების სიკვდილით გამოწვეული დაავადებების სასიკვდილო ზემოქმედების წინააღმდეგ საბრძოლველად.

უჯრედის სიკვდილის შესახებ შესწავლისას განსაკუთრებული აღნიშვნაა დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი (PCD) აუცილებელია. ამ პროცესში უჯრედშიდა პროგრამა ხელს უშლის ორგანიზმში უჯრედების სიკვდილს. ეს პროცესი მკაცრად კონტროლდება და მუშაობს ძალიან მომგებიანი მიზნით ორგანიზმის სიცოცხლის ციკლის განვითარების დროს. ოდესმე გიფიქრიათ ბიოლოგიურ მიზეზებზე, რომლებიც იწვევს განვითარებადი ცოცხალი ემბრიონის თითების და თითების დიფერენცირებას? ისე, ეს არის დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი ან აპოპტოზის წარმოქმნა თითებს შორის, რაც იწვევს თითების დიფერენციაციას.

გაინტერესებთ ცოტა მეტი შეიტყოთ აპოპტოზის შესახებ? ასევე ცნობილია, როგორც ტიპი 1 უჯრედის სიკვდილი, აპოპტოზი არის მდგომარეობა, რომელიც გავრცელებულია მხოლოდ მიკროუჯრედულ ორგანიზმებში. რეგულარული ბიოლოგიური მოვლენები იწვევს უჯრედების მორფოლოგიის ცვლილებას, რაც იწვევს უჯრედების შემცირებას, ქრომატინის კონდენსაციას, ბლბინგს და დნმ -ის ქრომოსომულ ფრაგმენტაციას და საბოლოოდ იწვევს უჯრედის სიკვდილს. მთელ პროცესს ეწოდება აპოპტოზი.


ჰიპოქსია-ინდუცირებადი ფაქტორის მოლეკულური ბიოლოგია 1 (HIF-1)

ჰიპოქსიაზე ერთ-ერთი ყველაზე ნათელი რეაქციის მოლეკულური მექანიზმების გამოძიებამ-ჰემატოპოეზის ზრდის ჰორმონის ერითროპოეტინმა (EPO)-გზა გაუხსნა ჰიპოქსიით გამოწვეული ტრანსკრიფციის ფაქტორის პირველად იდენტიფიკაციას. როდესაც სისხლში ჟანგბადის შემცველობა მცირდება ანემიის დროს ან მაღალ სიმაღლეზე, EPO წარმოება ხდება თირკმლის ინტერსტიციულ ფიბრობლასტებში სწრაფად. EPO mRNA და ცილის რამოდენიმე 100-ჯერ ინდუქცია იწვევს ერითროპოეზულ რეაქციებს, რაც პირდაპირ ზრდის სისხლის ჟანგბადის ტრანსპორტს. EPO გენის 3 ′ გამაძლიერებელზე დნმ -ცილის ურთიერთქმედების კვლევებმა გამოავლინა ცილოვანი კომპლექსი, რომელიც მხოლოდ ჰიპოქსიაშია შეკრული. სემენზამ და ვანგმა დაადგინეს ჰიპოქსიით გამოწვეული ფაქტორი 1 (HIF-1). 1

მალევე ცხადი გახდა, რომ HIF სისტემა არის ჰიპოქსიაზე უჯრედული და სისტემური რეაქციების ფართო სპექტრის მთავარი მარეგულირებელი და მოქმედებს ძუძუმწოვრების ყველა უჯრედში. გენის გამოხატვის ცვლილებები პირდაპირ ან არაპირდაპირ რეგულირდება HIF– ით ვრცელდება 100 – ზე მეტ გენზე. HIF– ის შუამავლობით გამოწვეული გზები გავლენას ახდენს მეტაბოლურ ადაპტაციაზე, ერითროპოეზზე, ანგიოგენეზზე და სისხლძარღვთა ტონზე, უჯრედების ზრდასა და დიფერენციაციაზე, გადარჩენაზე და აპოპტოზზე და, შესაბამისად, განვითარების, ფიზიოლოგიისა და დაავადების გადამწყვეტი ფაქტორებია (მიმოხილვისთვის იხ. მაქსველი და სხვები 2 ).

HIF არის ჰეტეროდიმერული დნმ-ის შემკვრელი კომპლექსი, რომელიც შედგება PAS ოჯახის ორი ძირითადი სპირალურ-მარყუჟისებრი ცილისგან (PER, AHR, ARNT და SIM ოჯახი): 3 შემადგენელი HIF-1β და ერთ-ერთი ან ჰიპოქსიით გამოწვეული α-ქვედანაყოფები, HIF-1α ან HIF-2αრა ჰიპოქსიის დროს, α/β ჰეტეროდიმერი უკავშირდება ძირითადი პენტანუკლეოტიდის მიმდევრობას (RCGTG) სამიზნე გენების ჰიპოქსიის საპასუხო ელემენტებში (HREs). HIF-β ქვედანაყოფები არის ჟანგბადზე მგრძნობიარე ბირთვული ცილები, რომლებსაც ასევე აქვთ სხვა როლები ტრანსკრიპციაში, მაგალითად, ქსენობიოტიკურ რეაქციაში (მიმოხილვისთვის იხ. Gu და სხვები 4). ამის საპირისპიროდ, HIF-α ქვედანაყოფები ძლიერ გამოწვეულია ჰიპოქსიით.


თანდაყოლილი აპოპტოტიკური იმუნიტეტი: სიკვდილის დამამშვიდებელი შეხება

აპოპტოტური უჯრედების სიკვდილი არის აუცილებელი და უაღრესად მოწესრიგებული პროცესი, რომელიც ხელს უწყობს მრავალუჯრედული ორგანიზმების განვითარებას და ჰომეოსტაზს. ის ასოცირდება მომაკვდავ უჯრედში დრამატულ ბიოქიმიურ და უჯრედულ ბიოლოგიურ მოვლენებთან, მათ შორის ბირთვის ფრაგმენტაციასთან და უჯრედშიდა ცილებისა და მემბრანის ლიპიდების გადანაწილებასთან. უკვე დიდი ხანია აშკარაა, რომ უჯრედის გვამის ფაგოციტური კლირენსი არის აპოპტოტიკური პროცესის განუყოფელი ნაწილი. აპოპტოტური კლირენსი ასევე შეიძლება იყოს მნიშვნელოვანი ქსოვილების ჰომეოსტაზში. უჯრედების სიკვდილის პროცესში, აპოპტოზური უჯრედები იძენენ უჯრედის ზედაპირის ახალ განმსაზღვრელ ფაქტორებს კონკრეტული ფაგოციტების მიერ აღიარებისათვის და იმუნური რეაქციის ჩახშობის მიზნით. ბოლოდროინდელმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეს განმსაზღვრელი ფაქტორები კარგად არის დაცული მეტაზოური ევოლუციის განმავლობაში, მათი აღიარება არ აჩვენებს რაიმე სახის შეზღუდვას. პროფესიონალი და არაპროფესიონალი ფაგოციტები ანალოგიურად აღიარებენ და რეაგირებენ აპოპტოზურ უჯრედებზე, განსაკუთრებით სხვადასხვა გენების უშუალო ადრეული ტრანსკრიპციული ჩახშობით, მათ შორის ანთებითი ციტოკინების მაკოდირებელი. მეორეხარისხოვანი პასუხები აპოპტოზური გვამის შეწოვის შემდეგ, რამდენიმე განსხვავებული მექანიზმის გამოყენებით, აძლიერებს და ინარჩუნებს ამ აპოპტოტიკურ ჩახშობას. ამ მიმოხილვაში ჩვენ ხაზს ვუსვამთ აპოპტოზური უჯრედების ცენტრალურ როლს იმუნიტეტის თანდაყოლილი ჰომეოსტატიკური რეგულირებაში.


ატროფიის ფიზიოლოგია

ზრდასრულთა დაბინძურებამდე სამი დღით ადრე ISM იწყებს ატროფიის პროგრამას, რომელიც იწვევს კუნთების მასის 40% დაკარგვას და ბოჭკოვანი მოცულობის 15–20% შემცირებას ეკლოსოსის დროს. 29, 30, 32 ატროფიას არ ახლავს კუნთების ფიზიოლოგიური პარამეტრების ცვლილებები, როგორიცაა: დასვენების პოტენციალი, ძალა/კვეთის არე, ტანტანური კონტრაქტურა ან უჯრედშიდა კალციუმისადმი მგრძნობელობა ტყავის ბოჭკოვან პრეპარატებში. 33 ასევე არ არის აშკარა ცვლილება ძირითადი კუმშვადი ცილების სტოქიომეტრიულ დონეზე. 34, 35 ეს მონაცემები ადასტურებს ჰიპოთეზას, რომ ატროფია მოიცავს ცილების კატაბოლიზმის ზოგად ზრდას და არა შერჩევითი დანაკარგების სპეციფიკურ კუმშვად ცილებს, როგორც ეს ნაჩვენებია ძუძუმწოვრებში. ამ ჰიპოთეზის მხარდამჭერია პოლიუბკივიტინის mRNA გამოხატვის და ზრდა ubiquitin დამოკიდებული პროტეოლიზის დროს ატროფიის პერიოდში (სურათი 3). 40, 41

დიფერენციალური გენის გამოხატვა ინტერსეგმენტულ კუნთებში. ISM– ები იწყებენ ატროფიას ლეკვის ზრდასრული განვითარების მე –15 დღეს და შემდეგ იწყებენ დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს, რომელიც ემთხვევა ზრდასრულთა ეკლოსოსს გვიან 18 – ე დღეს. 33 გენების უმეტესობა კონსტიტუციურად არის გამოხატული, ისევე როგორც ubiquitin fusion 80 (Ubf-80) გენი, რომელიც როლს თამაშობს რიბოსომების ბიოგენეზში. 37 გენის მცირე რაოდენობა გამოწვეულია ან რეპრესირებულია სიკვდილის ვალდებულებით. აქტინის mRNA გადადის ერთ -ერთი ყველაზე უზარმაზარი ჩანაწერი ISM– ებში ექსლოსიის დაწყებამდე, ყველა კი გაქრება მომაკვდავ უჯრედებში. 38 პირიქით, მცირე ციტოპლაზმური ლეიცინით მდიდარი განმეორებითი ცილის (SCLP) გამოვლენა თითქმის შეუძლებელია კუნთებში მე -18 დღემდე და შემდეგ მკვეთრად გამოწვეულია სიკვდილის ვალდებულებით. 39 პოლიუბკივიტინი გარდამავალი დროით გამოწვეულია მე -15 დღეს, რომელიც ემთხვევა ატროფიის დაწყებას, შემდეგ კი გამოხატულია ძალიან მაღალ დონეზე მე -18 დღეს. ჰიდროქსიდეზონი (20E) 17 დღეს. D = ლეკვი-ზრდასრული განვითარების დღე, სთ = ეკლოსიონის შემდგომი საათი 20E = 20-ჰიდროქსიეკდისონი


უჯრედის სიკვდილი ბიოლოგიასა და დაავადებებში

უჯრედის სიკვდილი, ან პირიქით უჯრედის გადარჩენა, არის მთავარი ბიოლოგიური ფენომენი. ისევე როგორც უჯრედების გამრავლება და უჯრედების დიფერენციაცია, უჯრედის სიკვდილი არის არჩევანი, რომელიც უჯრედმა უნდა გააკეთოს, ზოგჯერ ნებაყოფლობით, სხვა დროს შემთხვევით. ამრიგად, უჯრედის სიკვდილი ემსახურება მრავალუჯრედული ორგანიზმის ბიოლოგიის მიზანს. უჯრედების სიკვდილის მექანიზმი და ის, რაც იცავს უჯრედის სიკვდილისგან, ევოლუციურად არის დაცული და მათი ელემენტებიც კი გვხვდება ერთუჯრედიან ორგანიზმში. უჯრედის სიკვდილის მექანიზმის დარღვევამ ხშირად შეიძლება გამოიწვიოს განვითარების დარღვევები. ფაქტორები, რომლებიც შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედების სიკვდილი, მრავალფეროვანია და უჯრედის სიკვდილს შეუძლია უშუალოდ შეუწყოს ხელი მრავალი დაავადების პათოგენეზს, მათ შორის კიბოს, ნეიროდეგენერაციულ დაავადებებს და ქსოვილების დაზიანებას. უჯრედის სიკვდილისა და უჯრედის გადარჩენის მოლეკულური მექანიზმები გართულებულია და ხშირად გადაჯაჭვულია სხვა უჯრედულ დანადგარებთან, როგორიცაა უჯრედის გამრავლების, უჯრედის დიფერენციაციის, რითაც ქმნის ფართოდ დაკავშირებულ სასიგნალო ქსელს.

უჯრედების სიკვდილისა და უჯრედების გადარჩენის შესწავლა გახდა მრავალდისციპლინარული საგანი, რომელიც მოითხოვს თანამედროვე ბიოლოგიის ყველა დარგის გამოცდილებას. უჯრედების სიკვდილის როლის შესწავლა დაავადების განვითარებაში და უჯრედების სიკვდილის მოდულირება დამანგრეველი დაავადების სამკურნალოდ მოითხოვს ჩვენი ცოდნის მუდმივ განახლებას და ფართო ურთიერთქმედებას ყველა გამომძიებელს შორის, ძირითადი და კლინიკური. ამრიგად, ამ წიგნების სერიის მიზანია დროულად შეაჯამოს უჯრედების სიკვდილის სფეროში ახალი განვითარება და წარმოადგინოს ისინი სისტემურად, რათა მათ ადვილად მისაწვდომი გახდნენ სტუდენტები, მკვლევარები და ექიმები სხვადასხვა დისციპლინარისტიდან. ჩვენ ვიმედოვნებთ, რომ დეტალური ინფორმაციის ეს ხელმისაწვდომობა გახდება დიდი შესაძლებლობები ახალი აღმოჩენებისა და ახალი გამოყენებისთვის ბიოლოგიასა და დაავადებებში.


სასიგნალო გზა, რომელიც აფერხებს ან აჩერებს უჯრედის ციკლის პროგრესს დნმ -ის დაზიანების საპასუხოდ.

მოქმედებს მუტაციური ატაქსია-ტელანგიექტაზიის (ATM) და ატაქსია-ტელანგიექტაზიისა და Rad3– თან დაკავშირებული (ATR) კინაზების ქვემოთ დნმ-ის დაზიანებაზე საპასუხო ცილების დასაქირავებლად და/ან გასააქტიურებლად.

ასრულებს დნმ -ის დაზიანების საპასუხო სიგნალის ფუნქციებს, რომელიც მოიცავს დნმ -ის დაზიანების გამშვები პუნქტების გააქტიურებას და დნმ -ის სარემონტო რეაქციებს.

ცილა -ცილის ურთიერთქმედების სფეროები, რომლებიც პირველად გამოვლინდა დროზოფილა მელანოგასტერი ცილა Tudor და შეაერთეთ მეთილირებული Arg ან Lys ნარჩენები.

დნმ -ის დაზიანების გამშვები პუნქტი, რომელიც ხელს უშლის დაზიანებული გენომის მქონე უჯრედებს მიტოზში შესვლისგან. იგი ძირითადად შუამავლობით ახდენს CDC25 და ციკლინზე დამოკიდებულ კინაზა 1-ის (CDK1) ინჰიბირებით ეფექტორ კინაზების გამშვები პუნქტი კინაზა 1 (CHK1) და CHK2 და p53.

T და B ლიმფოციტების მომწიფებული გენომის დაპროგრამებული ტიპი, რომლის დროსაც ცვლადი (V), მრავალფეროვნება (D) და შეერთება (J) იმუნოგლობულინის გენის სეგმენტები შემთხვევით შერწყმულია დნმ-ის ორჯაჭვიანი შესვენების ინდუქციით და შეკეთებულია არაჰომოლოგიური დასასრულით -სხვადასხვა ანტიგენის სპეციფიკის მქონე ანტისხეულების გენერირება.

კლასის გადართვა რეკომბინაცია

(CSR). გენომის გადაჯგუფება გააქტიურებულ B ლიმფოციტებში, რომლებიც ხელს უწყობენ სხვადასხვა ანტისხეულების იზოტიპების წარმოქმნას ერთი და იგივე ანტიგენის სპეციფიკით. ის გულისხმობს დნმ-ის ორჯაჭვიანი წყვეტების დაპროგრამებულ ფორმირებას და შეკეთებას სხვადასხვა ანტისხეულების მძიმე ჯაჭვის გენის სეგმენტებს შორის.

საყოველთაო რეაქციის ძირითადი ფერმენტები, რომლებიც საჭიროა სუბსტრატის პროტეინზე უბიქვიტინის ნაწილის მიმაგრებისთვის. ისინი უზრუნველყოფენ სუბსტრატის სპეციფიკას მრავალსაფეხურიანი რეაქციისთვის, რომელიც თავდაპირველად მოიცავს E1 გააქტიურებულ ფერმენტს, რასაც მოყვება E2 კონიუგირების ფერმენტები და შემდეგ E3 უბიქვიტინის ლიგაზები.

(VCP). AAA+ ტიპის ATPase, რომელიც მნიშვნელოვანია ATP– ზე დამოკიდებული ცილების გაშლასა და ყველგან გავრცელებული ცილა – ცილა და ცილა – დნმ კომპლექსების დაშლაზე.

Ubiquitin ჯაჭვის ტიპი, რომელიც მიზნად ისახავს ცილებს 26S პროტეაზომის მიერ დეგრადაციისათვის.

დიდი მრავალუჯრედიანი ცილოვანი კომპლექსი, რომელიც ფარავს ქრომოსომის ბოლოებს და აფერხებს დნმ -ის არალეგიტიმურ სარემონტო რეაქციებს.


დასკვნები და პერსპექტივები

აუტოფაგიის გაგებაში მიღწეული პროგრესის მიუხედავად, ამ კატაბოლური გზის მრავალი ძირითადი ასპექტი კვლავ იდუმალი რჩება. მაგალითად, ჩვენ ჯერ კიდევ ძალიან ცოტა ვიცით ბაზალური ავტოფაგიის რეგულირების შესახებ, რომელიც მოქმედებს ნორმალური ზრდის პირობებში. ამ პროცესის მოდულაცია მოიცავს აქტინის ძაფებს და ჰისტონის დეაცეტილაზას HDAC6, რომლებიც ორივე გამორიცხულია შიმშილის პირობებში ავტოფაგოსომური მომწიფებისთვის 88.

მემბრანის სხვადასხვა წარმოშობის PG– ში Atg ცილის გაწვევის კოორდინაცია, ისევე როგორც მათი იერარქიული შეკრება ამ სპეციალიზებულ ადგილზე, არის ავტოფაგოსომური ბიოგენეზის ასპექტები, რომლებიც მომავალში ყურადღებით უნდა იქნას განხილული. მიუხედავად იმისა, რომ Atg ცილების იერარქიული რეკრუტირება შემოთავაზებულია საფუარისთვის გენეტიკური საფუძველზე 89, მათი დროებითი კავშირი და იერარქიის ფუნქციური შედეგები ჯერ კიდევ შესასწავლია. მიტოქონდრიის სელექციური სეკვესტრის გამოკვლევა ან სალმონელა ავტოფაგოსომებით აღინიშნა განსხვავებული იერარქია, ვიდრე პოსტირებული, რომლის მიხედვითაც Atg ცილების ჯგუფები ან მტევანი დამოუკიდებლად შეიძლება გაერთიანდეს PAS– ის შესაქმნელად (შენიშვნები 90,91). ანალოგიურად, დღემდე აღწერილი არაკანონიკური ავტოფაგიის სხვადასხვა ფორმის შემდგომმა ანალიზმა, რომელიც მოითხოვს მხოლოდ Atg ცილების ქვეგანყოფილებას, ან Atg პროტეინების ავტოფაგიაზე დამოუკიდებელ ფუნქციებს, შეუძლია უკეთ გააცნობიეროს ამ ფაქტორების ფუნქციური მნიშვნელობა ავტოფაგოსომების თაობა 92.

ჯერ კიდევ გასარკვევია, თუ რატომ ფლობენ მეტაზოანები ერთიდაიგივე Atg ცილის რამდენიმე იზოფორმს, რომლებსაც აშკარად აქვთ იდენტური ფუნქციები. მაგალითად, ადამიანის გენომი შეიცავს საფუარის Atg8 ცილის 6 ჰომოლოგს, მაგრამ ამ კოლეგების როლი გასარკვევია. ამ ცილოვანი ოჯახის ზოგიერთი წევრი, ანუ GABARAPL1 და GABARAPL2, ნაჩვენები იყო მონაწილეობა ავტოფაგოზომის 57 დახურვაში, ხოლო LC3C ასევე მოქმედებს როგორც კონკრეტული რეცეპტორი სელექციური ანტიბაქტერიული ავტოფაგიის დროს 93.

აუტოფაგიის მნიშვნელობა ფიზიოლოგიის მრავალ ასპექტში ახლა უკვე აღიარებულია. გასაკვირი არ არის, რომ ამ პროცესის დეფექტები მჭიდროდ უკავშირდება ადამიანის მრავალ დაავადებას. ავტოფაგიის მოლეკულური საფუძვლებისა და ფიზიოლოგიური მარეგულირებლების მიერ მისი კონტროლის უკეთესმა ცოდნამ, ციტოკინებიდან და ჰორმონებიდან დიეტური შეზღუდვებით ან ფიზიკური ვარჯიშით, შეიძლება მოგაწოდოთ მარტივი და არაინვაზიური გზები მომავალში პროფილაქტიკური ან თერაპიული ჩარევის ამ გზის მოდულირებისთვის 25.


წვდომის პარამეტრები

მიიღეთ ჟურნალის სრული წვდომა 1 წლის განმავლობაში

ყველა ფასი არის NET ფასები.
დღგ -ს დამატება მოგვიანებით მოხდება.
გადასახადის გაანგარიშება დასრულდება შემოწმების დროს.

მიიღეთ დრო შეზღუდული ან სრული სტატია წვდომა ReadCube– ზე.

ყველა ფასი არის NET ფასები.


შინაარსი

დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი (ან PCD) არის უჯრედული სიკვდილი, რომელიც ხდება უჯრედშიდა პროგრამის საშუალებით. [2] [3] PCD ხორციელდება რეგულირებად პროცესში, რაც ჩვეულებრივ უპირატესობას ანიჭებს ორგანიზმის სიცოცხლის ციკლს. მაგალითად, თითების და ფეხის დიფერენციაცია ადამიანის განვითარებად ემბრიონში ხდება იმიტომ, რომ თითებს შორის უჯრედები აპოპტოზირებენ, შედეგად ხდება ციფრების გამოყოფა. PCD ასრულებს ფუნდამენტურ ფუნქციებს როგორც მცენარის, ასევე მეტაზოას (მრავალუჯრედოვანი ცხოველების) ქსოვილის განვითარების დროს.

აპოპტოზის რედაქტირება

აპოპტოზი არის დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილის პროცესი (PCD), რომელიც შეიძლება მოხდეს მრავალუჯრედულ ორგანიზმებში. [3] ბიოქიმიური მოვლენები იწვევს უჯრედების დამახასიათებელ ცვლილებებს (მორფოლოგია) და სიკვდილს. ეს ცვლილებები მოიცავს ბლებს, უჯრედების შემცირებას, ბირთვულ ფრაგმენტაციას, ქრომატინის კონდენსაციას და დნმ -ის ქრომოსომულ ფრაგმენტაციას. ახლა ფიქრობენ, რომ - განვითარების კონტექსტში - უჯრედები იწვევენ პოზიტიურად თვითმკვლელობას, ხოლო ჰომეოსტატიკურ კონტექსტში გადარჩენის გარკვეული ფაქტორების არარსებობამ შეიძლება ბიძგი მისცეს თვითმკვლელობას. როგორც ჩანს, ამ თვითმკვლელობის გზების მორფოლოგიაში და მართლაც ბიოქიმიაში არსებობს გარკვეული ცვლილებები, ზოგი მიდის "აპოპტოზის" გზაზე, ზოგიც წაშლის უფრო განზოგადებულ გზას, მაგრამ ორივე ჩვეულებრივ გენეტიკურად და სინთეზურად არის მოტივირებული. არსებობს მტკიცებულება, რომ "აპოპტოზის" ზოგიერთი სიმპტომი, როგორიცაა ენდონუკლეაზის გააქტიურება, შეიძლება გამოწვეული იყოს გენეტიკური კასკადის ჩარევის გარეშე, თუმცა, სავარაუდოდ, ჭეშმარიტი აპოპტოზი და დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი უნდა იყოს გენეტიკურად განპირობებული. ასევე ცხადი ხდება, რომ მიტოზი და აპოპტოზი არის გადართული ან დაკავშირებული ერთმანეთთან და რომ მიღწეული ბალანსი დამოკიდებულია ზრდისა და გადარჩენის ფაქტორებიდან მიღებულ სიგნალებზე. [4]

ავტოფაგიის რედაქტირება

ავტოფაგია არის ციტოპლაზმური, ახასიათებს დიდი ვაკუოლების წარმოქმნა, რომლებიც ორგანიზმებს ჭამენ კონკრეტული თანმიმდევრობით ბირთვის განადგურებამდე. [5] მაკროავტოფაგია, რომელსაც ხშირად უწოდებენ ავტოფაგიას, არის კატაბოლური პროცესი, რომელიც იწვევს ნაყარი ციტოპლაზმური შინაარსის აუტოფაგოსომურ-ლიზოსომურ დეგრადაციას, ცილის არანორმალურ აგრეგატებს და ჭარბი ან დაზიანებული ორგანულებს. ავტოფაგია ზოგადად გააქტიურებულია საკვები ნივთიერებების ნაკლებობის პირობებით, მაგრამ ასევე ასოცირდება ფიზიოლოგიურ და პათოლოგიურ პროცესებთან, როგორიცაა განვითარება, დიფერენციაცია, ნეიროდეგენერაციული დაავადებები, სტრესი, ინფექცია და კიბო.

PCD რედაქტირების სხვა ვარიაციები

აღმოჩენილია უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის სხვა გზები. [6] სახელწოდებით "არა-აპოპტოტიკური დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი" (ან "კასპაზისგან დამოუკიდებელი დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი"), სიკვდილის ეს ალტერნატიული გზები ისეთივე ეფექტურია, როგორც აპოპტოზი და შეიძლება ფუნქციონირებდეს როგორც სარეზერვო მექანიზმები ან PCD- ის ძირითადი ტიპი.

უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილის ზოგიერთი ასეთი ფორმა არის ანოიკი, აპოპტოზის თითქმის იდენტური, გარდა მისი ინდუქციური კორნიფიკაციისა, უჯრედების სიკვდილის ფორმა ექსკლუზიურად თვალის ექსციტოტოქსიკურობა ფეროპტოზი, უჯრედის სიკვდილის რკინაზე დამოკიდებული ფორმა [7] და ვალერის დეგენერაცია.

მცენარეთა უჯრედები განიცდიან PCD– ის სპეციფიკურ პროცესებს, რომლებიც მსგავსია ავტოფაგიური უჯრედების სიკვდილის. თუმცა, PCD– ის ზოგიერთი საერთო მახასიათებელი ძალზე დაცულია როგორც მცენარეებში, ასევე მეტაზოებში.

გააქტიურებით გამოწვეული უჯრედის სიკვდილი (AICD) არის დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი, რომელიც გამოწვეულია Fas რეცეპტორის (Fas, CD95) და Fas ლიგანდის (FasL, CD95 ლიგანდი) ურთიერთქმედებით. [8] ეს ხდება კონკრეტული T- უჯრედების რეცეპტორების (TCR) განმეორებითი სტიმულაციის შედეგად და ეს ხელს უწყობს პერიფერიის იმუნოტოლერანტობის შენარჩუნებას. [9] ამიტომ, პროცესის შეცვლამ შეიძლება გამოიწვიოს აუტოიმუნური დაავადებები. [8] სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, AICD არის გააქტიურებული T- ლიმფოციტების უარყოფითი რეგულატორი.

უჯრედების იშემიური სიკვდილი, ან ონკოზი, არის უჯრედების შემთხვევითი ან პასიური სიკვდილის ფორმა, რომელიც ხშირად განიხილება სასიკვდილო დაზიანებად. პროცესს ახასიათებს მიტოქონდრიული შეშუპება, ციტოპლაზმის ვაკუოლიზაცია და ბირთვისა და ციტოპლაზმის შეშუპება. [10]

მიტოზური კატასტროფა არის უჯრედების სიკვდილის მეთოდი, რომელიც გამოწვეულია უჯრედების ნაადრევი ან არასათანადო შეღწევით მიტოზში. ეს არის უჯრედების სიკვდილის ყველაზე გავრცელებული მეთოდი კიბოს უჯრედებში, რომლებიც ექვემდებარებიან მაიონებელ გამოსხივებას და მრავალი სხვა კიბოს საწინააღმდეგო მკურნალობას. [11]

იმუნოგენური უჯრედების სიკვდილი ან იმუნოგენური აპოპტოზი არის უჯრედების სიკვდილის ფორმა, რომელიც გამოწვეულია ზოგიერთი ციტოსტატიკური აგენტით, როგორიცაა ანტრაციკლინები, ოქსალიპლატინი და ბორტეზომიბი, ან რადიოთერაპია და ფოტოდინამიკური თერაპია (PDT). [12]

პიროპტოზი არის დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილის უაღრესად ანთებითი ფორმა, რომელიც ხდება ყველაზე ხშირად უჯრედშიდა პათოგენებით დაინფიცირებისას და სავარაუდოდ წარმოადგენს მიელოიდურ უჯრედებში ანტიმიკრობული პასუხის ნაწილს. [13]

ნეკროზი არის უჯრედის სიკვდილი, როდესაც უჯრედი ძლიერ დაზიანებულია გარე ძალების მეშვეობით, როგორიცაა ტრავმა ან ინფექცია და ხდება რამდენიმე სხვადასხვა ფორმით. ნეკროზის დროს უჯრედი განიცდის შეშუპებას, რასაც მოჰყვება უჯრედის მემბრანის უკონტროლო რღვევა და უჯრედის შინაარსის გამოდევნა. ეს უჯრედის შინაარსი ხშირად იწვევს ანთებას ახლომდებარე უჯრედებში. [14] დაპროგრამებული ნეკროზის ფორმა, სახელწოდებით ნეკროპტოზი, აღიარებულია, როგორც დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილის ალტერნატიული ფორმა. ჰიპოთეზაა, რომ ნეკროპტოზი შეიძლება გახდეს უჯრედების სიკვდილის სარეზერვო საშუალება აპოპტოზისთვის, როდესაც აპოპტოზის სიგნალი დაბლოკილია ენდოგენური ან ეგზოგენური ფაქტორებით, როგორიცაა ვირუსები ან მუტაციები. ნეკროპტოზური გზები დაკავშირებულია სიკვდილის რეცეპტორებთან, როგორიცაა სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის რეცეპტორი 1. [14]

ტერმინი "უჯრედის ნეკრობიოლოგია" გამოიყენება სასიცოცხლო პროცესების აღსაწერად, რომლებიც დაკავშირებულია მორფოლოგიურ, ბიოქიმიურ და მოლეკულურ ცვლილებებთან, რომლებიც წინ უძღვის, წინ უძღვის და თან ახლავს უჯრედის სიკვდილს, აგრეთვე უჯრედის სიკვდილზე შედეგებსა და ქსოვილთა რეაგირებას. [15] სიტყვა მომდინარეობს ბერძნულიდან νεκρό, რაც ნიშნავს "სიკვდილს", βìο ნიშნავს "სიცოცხლეს" და λόγος ნიშნავს "სწავლას". ეს ტერმინი თავდაპირველად შემოიღეს იმისთვის, რომ ფართოდ განესაზღვრა უჯრედის სიკვდილთან დაკავშირებული ცვლილებების გამოძიება, გამოვლენილი და გაზომილი მრავალპარამეტრიანი ნაკადის და ლაზერული სკანირების ციტომეტრიით. [13] იგი გამოყენებულია უჯრედების სიკვდილის დროს რეალურ დროში ცვლილებების აღსაწერად, გამოვლენილი ნაკადის ციტომეტრიით. [16]


Უყურე ვიდეოს: გრავიოლა- ანადგურებს კიბოს უჯრედების ენერგიის წყაროს (იანვარი 2022).