ინფორმაცია

შეუძლია სიმსივნეს წარმოქმნას ის, რაც ამჟამად ჩვენს სხეულში არ არის ნაპოვნი?


ჩემს თანამშრომლებთან საუბრისას წამოიჭრა სიმსივნეების ზრდის თემა. მაგალითები იყო (და მხარს უჭერდა სურათებს) სიმსივნეების კბილზე, თმასა და ზოგჯერ უფრო რთულ საგნებზეც, როგორიცაა თვალი.

ჩემი კითხვაა, შეუძლია თუ არა სიმსივნეს გაიმეოროს ის, რაც ჩვეულებრივ არ გვხვდება ადამიანის სხეულში? შეიძლება გაიზარდოს ის, რაც ალბათ ძალიან შორეულ წინაპარს ექნებოდა?


თუ გადახედავთ კიბოს სახელმძღვანელოს (მაგ. რობერტ ა. ვაინბერგის კიბოს ბიოლოგია), თქვენ აღმოაჩენთ, რომ განმარტებით, სიმსივნე წარმოიქმნება ქსოვილებისგან, რომლებიც ჩვეულებრივ გვხვდება პაციენტის სხეულში. გაცილებით მეტია ვიდრე უბრალო განცხადება, მაგრამ კითხვის კონტექსტიდან გამომდინარე, ვფიქრობ, რომ პასუხი საკმარისი იქნება.

წერილობით, "... სიმსივნეები იზრდება კბილი, თმა ...", მე ვფიქრობ, რომ თქვენ საუბრობთ ტერატომაზე. ეს შეიცავს "სამივე ჩანასახის ფენის ნორმალურ წარმოებულებს". ეს წარმოიქმნება უჯრედებისგან "... ჩვეულებრივ გვხვდება ადამიანის სხეულში ..."

კიბო არის პროცესი, როდესაც მუტაციები ერთ უჯრედში გარდაქმნის ამ უჯრედს ისეთებად, რაც განმარტებით "ჩვეულებრივ არ გვხვდება ადამიანის სხეულში". მაგრამ ადამიანის უჯრედი მუტაციად სიმსივნედ გადაქცეული (კეთილთვისებიანი ან ავთვისებიანი) არასოდეს (როგორც ვიცი) ჯადოსნურად არ გახდება სხვა სახეობის ან ძალიან შორეული წინაპრის უჯრედი (ანუ ის, რაც ჩვეულებრივ არ გვხვდება) ადამიანის სხეული.").


ითვლება, რომ ტერატომა არის კიბოს განსაკუთრებული ტიპი, რომელიც გვხვდება ადრეული განვითარებიდან. როგორც უჯრედები, რომლებიც არსებითად განვითარების უჯრედებია, როგორც ჩანს, მათ აქვთ საკმაოდ უნიკალური უნარი განავითარონ თმის ფოლიკულები, კბილები და ორგანოების მსგავსი სტრუქტურებიც კი. მართლაც ავთვისებიანი ტერატომები ხშირად საჭიროებენ ქიმიოთერაპიას ან რადიაციულ თერაპიას.

მე ვფიქრობ, რომ ორგანოების ან თმის წარმოქმნის ეს უცნაური ხარისხი არის შედეგი იმისა, რომ წარმოშობის უჯრედები დაპროგრამებულია ამ ორგანოებად ჩამოყალიბებამდე, სანამ ისინი გახდებიან სიმსივნური. მოგვიანებით, ჩვენ არ გვაქვს სხეულის ღეროვანი უჯრედები, რომლებიც განასხვავებენ ორგანოებად და სხვა სახის ტერატომები, როგორც ჩანს, უნიკალურია.

კიბოს უჯრედები კვლავ უჯრედებია დაპროგრამებული შეასრულონ როლები, რომლითაც დაიწყეს, მაგრამ მათ, როგორც წესი, არ შეუძლიათ შექმნან მთელი ფუნქციური ქსოვილი ან ორგანოები. თუ ისინი ასე მოიქცევიან, ისინი ჩვეულებრივ აღმოჩნდებიან იმ ქსოვილთა შორის, სადაც ისინი გაიზრდებიან (მაგალითად, ღვიძლის კიბოს შეუძლია წარმოქმნას ქსოვილი, რომელიც ჰგავს ღვიძლს), ასე რომ მას არ ექნება დიფერენცირებული და სპეციფიკური ქსოვილების წარმოქმნის ტერატომის უჩვეულო ხარისხი.


ზოგჯერ კიბო ჩნდება მაშინ, როდესაც გადაკვეთთ არაჰომოლოგიურ ქრომოსომებს შორის. ამ პროცესში ჩნდება ქიმერული ცილა. ქიმერული ცილა არის ცილა, რომელიც შედგება ორი ცალკეული ცილის ნაწილისაგან, რომლებიც ერთმანეთთან არის შერწყმული. ამგვარად, კიბოს უჯრედები წარმოქმნიან ნივთიერებას (ამ შემთხვევაში ცილას), რომელიც არ არსებობს ჯანმრთელ ადამიანში. კარგი მაგალითია შერწყმის გენი bcr-abl, რომლის პროდუქტი იწვევს ქრონიკულ მიელოგენურ ლეიკემიას.

იხილეთ http://en.wikipedia.org/wiki/Philadelphia_chromosome დამატებითი ინფორმაციისთვის bcr-abl.


რა თქმა უნდა არა კიბოსთვის.

რასაც თქვენ ლაპარაკობთ არის ტერატომა - ღეროვანი უჯრედების არასწორი განვითარების შედეგები. ღეროვანი უჯრედები არის უჯრედის ტიპი, რომელიც შეიძლება გახდეს ნებისმიერი სხვა ტიპის უჯრედი. ამრიგად, ღეროვანი უჯრედების ქსოვილის ზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს ნებისმიერი ორგანოს წარმოება.


ახალი აღმოჩენა აჩვენებს ადამიანის უჯრედებს შეუძლიათ რნმ -ის თანმიმდევრობის დაწერა დნმ -ში - გამოწვევები ბიოლოგიის ცენტრალურ პრინციპთან

უჯრედები შეიცავს აპარატურას, რომელიც აორმაგებს დნმ -ს ახალ ნაკრებში, რომელიც გადადის ახლად წარმოქმნილ უჯრედში. იგივე კლასის მანქანები, რომელსაც პოლიმერაზები ეწოდება, ასევე აყალიბებს რნმ შეტყობინებებს, რომლებიც ჰგავს რეცეპტების დნმ -ის ცენტრალური საცავიდან გადაწერილ ჩანაწერებს, ასე რომ ისინი უფრო ეფექტურად იკითხება ცილებში. ფიქრობდნენ, რომ პოლიმერაზები მხოლოდ ერთი მიმართულებით მუშაობდნენ დნმ -ში დნმ -ში ან რნმ -ში. ეს ხელს უშლის რნმ შეტყობინებების გადაწერას გენომური დნმ -ის ძირითადი რეცეპტების წიგნში. ახლა, თომას ჯეფერსონის უნივერსიტეტის მკვლევარებმა წარმოადგინეს პირველი მტკიცებულება, რომ რნმ -ის სეგმენტები შეიძლება ჩაწეროს დნმ -ში, რაც პოტენციურად იწვევს ბიოლოგიის ცენტრალურ დოგმატს და შეიძლება ჰქონდეს ფართო გავლენა ბიოლოგიის მრავალ დარგზე.

ეს ნაშრომი ხსნის კარს მრავალი სხვა კვლევისთვის, რაც დაგვეხმარება გავიგოთ ჩვენი უჯრედებში რნმ შეტყობინებების დნმ -ში გარდაქმნის მექანიზმის მნიშვნელობა, და ამბობს რიჩარდ პომერანცი, დოქტორი, ბიოქიმიისა და მოლეკულური ბიოლოგიის ასოცირებული პროფესორი თომას ჯეფერსონის უნივერსიტეტი. რეალობა, რომ ადამიანის პოლიმერაზას შეუძლია ამის გაკეთება მაღალი ეფექტურობით, ბადებს ბევრ კითხვას. ” მაგალითად, ეს დასკვნა ვარაუდობს, რომ რნმ შეტყობინებები შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც შაბლონები გენომიკური დნმ-ის შეკეთების ან ხელახალი წერისათვის.

ნაშრომი გამოქვეყნდა 2021 წლის 11 ივნისს, ჟურნალში მეცნიერება წინ მიიწევს.

პირველ ავტორ გურუშანკარ ჩანდრამულთან და სხვა თანამშრომლებთან ერთად, დოქტორ პომერანცის გუნდმა დაიწყო ერთი ძალიან უჩვეულო პოლიმერაზის გამოძიება, სახელწოდებით პოლიმერაზა თეტა. ძუძუმწოვრების უჯრედებში შემავალი 14 დნმ პოლიმერაზადან მხოლოდ სამი ასრულებს მთელი გენომის დუბლირების პროცესს უჯრედების გაყოფისთვის მოსამზადებლად. დანარჩენი 11 ძირითადად ჩართულია რემონტის გამოვლენაში და განხორციელებაში, როდესაც დნმ -ის ძაფებში არის შესვენება ან შეცდომა. პოლიმერაზა თეტა ასწორებს დნმ-ს, მაგრამ არის ძალიან შეცდომისკენ მიდრეკილი და ბევრ შეცდომას ან მუტაციას უშვებს. ამიტომ მკვლევარებმა შენიშნეს, რომ ზოგიერთი პოლიმერაზული თეტა და#8220 ცუდი და#8221 თვისებები იყო ის სხვა უჯრედულ აპარატთან, თუმცა უფრო გავრცელებული ვირუსებში - საპირისპირო ტრანსკრიპტაზა. პოლ თეტას მსგავსად, აივ -ის საპირისპირო ტრანსკრიპტაზა მოქმედებს როგორც დნმ -პოლიმერაზა, მაგრამ ასევე შეუძლია რნმ -ის შეკვრა და რნმ -ის დაბრუნება დნმ -ის ძაფში.

რიგი ელეგანტური ექსპერიმენტების დროს, მკვლევარებმა გამოსცადეს პოლიმერაზა თეტა აივ ინფექციის საპირისპირო ტრანსკრიპტაზას წინააღმდეგ, რომელიც ერთ -ერთი საუკეთესოა შესწავლილი ამ ტიპის. მათ აჩვენეს, რომ პოლიმერაზას თეტას შეეძლო რნმ -ის შეტყობინებების დნმ -ში გადაყვანა, რაც გააკეთა ისევე როგორც აივ -ის საპირისპირო ტრანსკრიპტაზამ და რომ მან მართლაც უკეთესი სამუშაო გააკეთა ვიდრე დნმ -ის დნმ -ზე დუბლირებისას. პოლიმერაზა თეტა იყო უფრო ეფექტური და დაუშვა ნაკლები შეცდომები რნმ -ის შაბლონის გამოყენებისას ახალი დნმ შეტყობინებების დასაწერად, ვიდრე დნმ -ში დნმ -ში დუბლირება, რაც მიგვითითებს იმაზე, რომ ეს ფუნქცია შეიძლება იყოს მისი მთავარი დანიშნულება უჯრედში.

ჯგუფი თანამშრომლობდა დოქტორ Xiaojiang S. Chen ’s ლაბორატორიასთან USC– ში და გამოიყენეს რენტგენის კრისტალოგრაფია სტრუქტურის დასადგენად და დაადგინეს, რომ ამ მოლეკულას შეეძლო შეცვალოს ფორმა, რათა მოერგოს უფრო მოცულობითი რნმ მოლეკულას-უნიკალური მიღწევა პოლიმერაზებს შორის რა

ჩვენი კვლევა ვარაუდობს, რომ პოლიმერაზული თეტა ძირითადი ფუნქციაა შეასრულოს საპირისპირო ტრანსკრიპტაზა, და ამბობს დოქტორი პომერანცი. ჯანსაღ უჯრედებში, ამ მოლეკულის დანიშნულება შეიძლება იყოს რნმ – ით შუამავლობით დნმ – ის შეკეთება. არაჯანსაღ უჯრედებში, როგორიცაა კიბოს უჯრედები, პოლიმერაზა თეტა ძლიერ გამოხატულია და ხელს უწყობს კიბოს უჯრედების ზრდას და წამლებისადმი წინააღმდეგობას. ამაღელვებელი იქნება იმის გაგება, თუ როგორ უწყობს ხელს პოლიმერაზული თეტას აქტივობა რნმ-ზე დნმ-ის შეკეთებასა და კიბოს უჯრედების გამრავლებას. ”

მითითება: “Polθ საპირისპიროდ ტრანსკრიბირებს რნმ-ს და ხელს უწყობს რნმ-ით შაბლონირებული დნმ-ის შეკეთებას ” გურუშანკარ ჩანდრამოულის, ჯიემინ ჟაოს, შეინ მაკდევიტის, ტიმურ რუსანოვის, ტრუნგ ჰოანგის, ნიკიტა ბორისონნიკის, ტეილორ ტრედინიკის, ფელიცია ოთხშაბათს ლოპესკოლორადო, ტატიანა კენტი, , ჯოზეფ მალონი, ჯეკლინ ჰუნი, ზაინაბ შოდა, ეკატერინა კაშკინა, ალესანდრა ბრამბატი, ჯერემი მ. სტარკი, Xiaojiang S. Chen და Richard T. Pomerantz, 2021 წლის 11 ივნისი, მეცნიერება წინ მიიწევს.
DOI: 10.1126/sciadv.abf1771

ეს კვლევა მხარი დაუჭირა NIH გრანტებს 1R01GM130889-01 და 1R01GM137124-01, და R01CA197506 და R01CA240392. ეს კვლევა ასევე ნაწილობრივ მხარი დაუჭირა Tower Cancer Research Foundation- ის გრანტმა. ავტორები არ აცხადებენ ინტერესთა კონფლიქტს.


განსხვავებები კიბოს უჯრედებსა და ნორმალურ უჯრედებს შორის

კიბოს უჯრედები ბევრი რამით განსხვავდება ნორმალური უჯრედებისგან. მაგალითად, კიბოს უჯრედები:

  • იზრდება არარსებობის სიგნალების ეუბნება მათ იზრდება. ნორმალური უჯრედები იზრდება მხოლოდ მაშინ, როდესაც ისინი იღებენ ასეთ სიგნალებს.
  • იგნორირება სიგნალებზე, რომლებიც ჩვეულებრივ ეუბნებიან უჯრედებს, რომ შეწყვიტონ გაყოფა ან დაიღუპონ (პროცესი ცნობილია როგორც დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილი, ან აპოპტოზი).
  • შემოიჭრება ახლომდებარე რაიონებში და ვრცელდება სხეულის სხვა ნაწილებზე. ნორმალური უჯრედები სხვა უჯრედებთან შეჯახებისას წყვეტენ ზრდას და ნორმალური უჯრედების უმეტესობა არ მოძრაობს სხეულის გარშემო.
  • უთხარით სისხლძარღვებს სიმსივნისკენ. ეს სისხლძარღვები ამარაგებს სიმსივნეებს ჟანგბადით და ნუტრიენტებით და ამოიღებს ნარჩენებს სიმსივნეებიდან.
  • დამალვა იმუნური სისტემისგან. იმუნური სისტემა ჩვეულებრივ გამორიცხავს დაზიანებულ ან არანორმალურ უჯრედებს.
  • ატყუებს იმუნურ სისტემას და ეხმარება კიბოს უჯრედებს დარჩეს ცოცხალი და გაიზარდოს. მაგალითად, ზოგიერთი კიბოს უჯრედი დაარწმუნებს იმუნურ უჯრედებს დაიცვან სიმსივნე, ვიდრე მასზე თავდასხმა.
  • დაგროვება მრავალი ცვლილება მათ ქრომოსომაში, როგორიცაა ქრომოსომის ნაწილების დუბლირება და წაშლა. კიბოს ზოგიერთ უჯრედს ქრომოსომების ნორმალური რაოდენობა ორჯერ აღემატება.
  • ეყრდნობა სხვადასხვა სახის საკვებ ნივთიერებებს, ვიდრე ნორმალური უჯრედები. გარდა ამისა, ზოგიერთი კიბოს უჯრედი ენერგიას იღებს საკვები ნივთიერებებისგან განსხვავებულად, ვიდრე ნორმალური უჯრედები. ეს კიბოს უჯრედებს უფრო სწრაფად ზრდის საშუალებას აძლევს.

ბევრჯერ კიბოს უჯრედები იმდენად ეყრდნობიან ამ არანორმალურ ქცევებს, რომ მათ გარეშე ცხოვრება არ შეუძლიათ. მკვლევარებმა ისარგებლეს ამ ფაქტით, შეიმუშავეს თერაპიები, რომლებიც მიზნად ისახავს კიბოს უჯრედების პათოლოგიურ თვისებებს. მაგალითად, კიბოს ზოგიერთი თერაპია ხელს უშლის სისხლძარღვების ზრდას სიმსივნეებისკენ, რაც არსებითად შიმშილობს საჭირო საკვებ ნივთიერებებს.


როგორ იზრდება კიბო

  • კონტროლის გარეშე გაყოფა
  • უმწიფარია და არ ვითარდება სექსუალურ უჯრედებში კონკრეტული სამუშაოებით
  • მოერიდეთ იმუნურ სისტემას
  • იგნორირება გაუკეთეთ სიგნალებს, რომლებიც ეუბნებიან მათ შეწყვიტონ გაყოფა ან მოკვდნენ როცა საჭიროა
  • არ არის კარგად შეკრული და შეიძლება გავრცელდეს სხეულის სხვა ნაწილებზე სისხლის ან ლიმფური სისტემის მეშვეობით
  • იზრდება და აზიანებს ქსოვილებსა და ორგანოებს

კიბოს უჯრედების გაყოფისას სიმსივნე განვითარდება და გაიზრდება. კიბოს უჯრედებს იგივე მოთხოვნილებები აქვთ, როგორც ჩვეულებრივ უჯრედებს. მათ სჭირდებათ სისხლის მიწოდება, რათა ჟანგბადი და ნუტრიენტები მოიტანონ, რომ გაიზარდონ და გადარჩნენ. როდესაც სიმსივნე ძალიან მცირეა, ის ადვილად იზრდება და იღებს ჟანგბადს და საკვებ ნივთიერებებს ახლომდებარე სისხლძარღვებიდან.

სიმსივნის ზრდასთან ერთად მას მეტი სისხლი სჭირდება, რომ ჟანგბადი და სხვა საკვები ნივთიერებები კიბოს უჯრედებში მიიტანოს. ასე რომ კიბოს უჯრედები აგზავნიან სიგნალს სიმსივნეზე ახალი სისხლძარღვების შესაქმნელად. ამას ეწოდება ანგიოგენეზი და ეს არის ერთ -ერთი მიზეზი იმისა, რომ სიმსივნეები იზრდება და იზრდება. ის ასევე აძლევს კიბოს უჯრედებს სისხლში მოხვედრას და უფრო ადვილად გავრცელებას სხეულის სხვა ნაწილებზე. არსებობს მრავალი კვლევა, რომელიც განიხილავს წამლების გამოყენებას, რომლებიც აჩერებენ სისხლძარღვების ზრდას (რომელსაც ეწოდება ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები), რაც იწვევს სიმსივნის შეჩერებას და მისი შემცირებაც კი.


ანტიგენის წარმდგენი მძლავრი ინსტრუმენტი

გუნდმა თავისი აღმოჩენები გააკეთა ინსტრუმენტის სახელწოდებით PresentER, რომლის დოქტორი იყო გეჯმანი. ეს საშუალებას აძლევს მეცნიერებს შეიმუშაონ ცალკეული უჯრედი სპეციფიკური ნეოანტიგენით მის ზედაპირზე. მათ შეუძლიათ შექმნან ათასობით ასეთი უჯრედი, რომელთაგან თითოეული აჩვენებს განსხვავებულ ნეოანტიგენს. შემდეგ მათ შეუძლიათ თაგვებს გაუკეთონ ეს უჯრედები და დაინახონ რომელი უჯრედები განადგურებულია ცხოველების მიერ rsquo იმუნური სისტემის მიერ.

ჩვენ ძალიან ცოტა ვიცით, რომელი ნეოანტიგენები აღიარებულია იმუნური სისტემის მიერ, და ამბობს დოქტორი შეინბერგი, სლოუნ კეტერინგის ინსტიტუტის მოლეკულური ფარმაკოლოგიის პროგრამის თავმჯდომარე და MSK– ში ექსპერიმენტული თერაპიის ცენტრის დირექტორი. როდესაც ჩვენ დავიწყეთ ეს სამუშაო, ეს იყო იმის შესწავლა, თუ რა ხდის კარგ ნეოანტიგენს, როდესაც საქმე ეხება იმუნური პასუხის გაღებას. & rdquo

ზოგადად, უჯრედები, რომლებსაც გააჩნიათ & ldquogood, & rdquo ან იმუნოგენური, ანტიგენები გამოვლინდება იმუნური უჯრედების მიერ და განადგურდება. ის, ვისაც გააჩნია ან არაიმუნოგენური ანტიგენები, არ გამოვლინდება და დაიზოგება.

გასაკვირი არ არის, რომ გუნდმა აღმოაჩინა, რომ როდესაც იმუნოგენური ანტიგენი იყო სიმსივნის უჯრედების უმეტესობაზე ან ყველაზე, სიმსივნე განადგურდა. მაგრამ რაღაც განსხვავებული მოხდა, როდესაც მათ დაიწყეს თაგვებში შეტანილი უნიკალური ანტიგენების რაოდენობის განსხვავება, ასევე თითოეული ანტიგენის მატარებელი უჯრედების პროპორციები.

როდესაც იმუნოგენური ანტიგენის მქონე უჯრედები იყო უჯრედების მთლიანი რაოდენობის დაახლოებით 10% –ზე, სიმსივნეების განადგურება მაინც შეიძლებოდა. მაგრამ როდესაც იმუნოგენური ანტიგენის მქონე უჯრედების პროპორცია მთლიანი 1% -ზე ნაკლები იყო, სიმსივნე არ მოკლეს. ის ჯერ კიდევ სამი კვირის შემდეგ იყო, და ამბობს დოქტორი გეჯმანი.

მეცნიერები არ არიან დარწმუნებული, რატომ არის მნიშვნელოვანი უჯრედების პროპორცია, რომელსაც აქვს კონკრეტული ნეოანტიგენი და mdash, რასაც ისინი უწოდებენ კლონურ ფრაქციას და mdash. მაგრამ მათ აქვთ გარკვეული იდეები. ერთი ის არის, რომ როდესაც ნეოანტიგენი სიმსივნეში დაბალი სიხშირით იმყოფება, T უჯრედები არ გააქტიურდება და აიძულა ეძებონ უჯრედები, რომლებიც აჩვენებენ მას. მეორე იდეა ის არის, რომ T უჯრედები ფაქტიურად გააქტიურებულია, მაგრამ მათ შეუძლიათ თავიანთი სამიზნე იპოვონ შეუსაბამო ანტიგენების ზღვაში.

თქვენ შეგიძლიათ წარმოიდგინოთ, რომ ეს არის ტყის დათვალიერება, რომელიც ცდილობს იპოვოს ერთი ხე, და ამბობს დოქტორი გეჯმანი. იქნებ მათ უბრალოდ შეუძლიათ მისი პოვნა. & rdquo

მოგვიანებით, როდესაც მუტაციური სიმსივნური უჯრედების ეს მცირე კოლექცია იზრდება, გვიან არის იმუნურმა სისტემამ მათზე ბევრი რამის გაკეთება.


ნახშირწყლები ზრდის ინსულინის დონეს. შეიძლება ინსულინის არანორმალურმა დონემ გამოიწვიოს კიბო?

ინსულინის და rsquos ამოცანაა ვუთხრათ უჯრედებს ჩვენს სხეულში, და ldquo ჰეი! არის ბევრი გლუკოზა. ჩვენ უნდა გამოვიყენოთ იგი. & Rdquo ამიტომ, თუკი ჩვენ შევძლებთ ხალხს აწარმოონ ნაკლები ინსულინი, ისინი უკეთესს გააკეთებენ. სიმსუქნისა და მდაშის შედეგად გამოწვეული სიმსუქნის მსოფლიო ეპიდემიის და ძირეული პრობლემის რეალური პრობლემა დაკავშირებულია ზედმეტ კალორიულ შემცველობასთან. მას მცირე კავშირი აქვს ინსულინის არანორმალურ სიგნალთან.


იმუნური უჯრედები აღმოფხვრის პაწაწინა სიმსივნეებს

კიბოს ადრეულ სტადიაზე ჩვენი იმუნური უჯრედები კარგ საქმეს აკეთებენ კლავს ცალკეულ კიბოს უჯრედებს მათი წარმოქმნისას. ეს ცნობილია როგორც "აღმოფხვრის ეტაპი", სადაც იმუნური უჯრედები აკონტროლებენ სიმსივნეს და მშვიდად ასრულებენ თავიანთ მუშაობას.

”თუმცა, თუ სიმსივნის ზრდის სიჩქარე ემთხვევა ჩვენი იმუნური სისტემის აქტივობას, ჩვენ შევდივართ წონასწორობის ეტაპზე,” - ამბობს ელიოტი.

აქ, იმუნური უჯრედები საკმარისად კარგ საქმეს აკეთებენ, რომ დარჩნენ კიბოს უჯრედების თავზე, როდესაც ისინი იზრდება და იყოფა, მიუხედავად იმისა, რომ მათი დატვირთვა იზრდება.

”ზოგიერთი სიმსივნე შეიძლება მართლაც საკმაოდ დიდი იყოს, მაგრამ მაინც იმუნური უჯრედების მიერ იყოს კონტროლირებადი”, - ამბობს ელიოტი. ”ეს ქცევა ზოგჯერ შეიძლება გაგრძელდეს რამდენიმე წლის განმავლობაში.”

მაგრამ რაც დრო გადის, კიბოს უჯრედებს შეუძლიათ გენეტიკური ცვლილებები განავითარონ, რაც მათ იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევაში დაეხმარება. ეს არის ის, რასაც ეწოდება "გაქცევის ეტაპი".

”სამწუხაროდ, მას შემდეგ რაც კიბოს უჯრედები მართლაც იწყებენ ცვლილებებს და ზრდას, ისინი გამოდიან ჩვენი იმუნური უჯრედების გვერდის ავლით და მათი გამოვლენის გენიალური გზებით.”

სწორედ ამ დროს იმუნური უჯრედები ვერ ახერხებენ განვითარებულ სიმსივნეს. სიმსივნის ზოგიერთი კიბო ხდება ძალიან ჭკვიანი და იმუნური უჯრედები ვერ ახერხებენ საკმარისად სწრაფად ადაპტირებას, რომ შეინარჩუნონ ისინი.


იმუნოთერაპიის კომბინაცია ამცირებს მყარ სიმსივნეებს თაგვებში

ამანდა ჰაიდტი
2020 წლის 9 სექტემბერი

ზემოთ: მკვლევარებმა გამოიყენეს ინჟინერირებული ვირუსები, რათა აიძულონ CD19 ცილის წარმოება (მეწამულში) ჭურჭელში მყარი სიმსივნური უჯრედების ზედაპირზე.
იმედის ქალაქი

მკვლევარები მუშაობენ ბოლო წლებში, რათა გამოიყენონ CAR T უჯრედების იმუნოთერაპიის წარმატებები მყარ სიმსივნეებზე. მაგრამ მკერდის, ღვიძლის, ტვინის და სხვა მყარი კიბო ნაკლებად ემორჩილებოდა მიდგომას, ვიდრე სისხლის დაფუძნებული კიბო. ახლა მეცნიერები ეძებენ ღორღის შემკვრელ CAR T უჯრედებს სხვა პერსპექტიული იმუნოთერაპიით, როგორიცაა ონკოლიზური ვირუსები, რომლებიც უპირატესად აზიანებენ კიბოს უჯრედებს, იგივე დადებითი სარგებელის მოტანა სხვა ავთვისებიანი სიმსივნეებისათვის.

2 სექტემბერს გამოქვეყნებული კვლევა მეცნიერება მთარგმნელობითი მედიცინა აღწერს ამ ორი იმუნოთერაპიის კოლექტიურ სიძლიერეს მყარი კიბოს აღმოსაფხვრელად ცილის მარკერის გამოყენებით, სახელწოდებით CD19, რომელიც გათვლილია CAR T თერაპიებში თხევადი კიბოს სამკურნალოდ.

როგორც ადამიანის კიბოს უჯრედების კულტურაში, ასევე თაგვის მოდელებში, სიმსივნური სიმსივნური უჯრედები, რომლებიც ექვემდებარებოდნენ ონკოლიზურ ვირუსს, იძულებულნი გახდნენ გამოეხატათ CD19 გენი, სიმსივნის სპეციფიკური მარკერი, რომელიც შემდგომში შემდგომში გამიზნული იყო CAR T უჯრედების მიერ. CAR ნიშნავს ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორს, შუქურას, რომელიც შექმნილია იმისთვის, რომ გამოიწვიოს T უჯრედები კიბოს უჯრედების სპეციფიკურ კომპლიმენტურ ანტიგენამდე. ეს კიბოს უჯრედები მოკვდა ბევრად უფრო მაღალი მაჩვენებლებით, ვიდრე კონტროლის დროს. გარდა ამისა, CAR T უჯრედებმა გამოიწვია თაგვებში მშობლიური T უჯრედების გააქტიურება, რაც გამოიწვია უფრო ფართო იმუნური პასუხი, რომელიც იცავდა ცხოველებს რეციდივისგან. ”მხოლოდ CAR T უჯრედები არ აკეთებენ რაღაცას და ეს არ არის მხოლოდ ონკოლიზური ვირუსი,” - ამბობს ენტონი პარკი, პოსტი დოქტორი ლოს -ანჯელესში, იმედის ქალაქში და კვლევის წამყვანი ავტორი. ენდოგენური იმუნური პასუხის ჩართვით, "ჩვენ რეალურად ვაერთიანებთ სამ კომპონენტს".

ონკოლიზური ვირუსები არის ბიოინჟინერირებული, კეთილთვისებიანი ვირუსები, რომლებიც შექმნილია სპეციალურად კიბოს უჯრედებში ინფილტრაციისა და გამრავლებისთვის. თუ მეცნიერები შეცვლიან ონკოლიზურ ვირუსს კონკრეტული გენის გადასატანად, მას შეუძლია იმოქმედოს როგორც ტროას ცხენი, შეიყვანოს გენი შიგნით და აიძულოს ინფიცირებულ უჯრედებს გამოხატოს გენი სასურველი ზედაპირული ცილისთვის, რომელიც ასახავს მათ როგორც T უჯრედებს.

ავტორებმა აირჩიეს CD19, როგორც კიბოს დროშა ვირუსისთვის, იმის გამო, რომ მან აჩვენა CAR T უჯრედების მოზიდვა ლეიკემიისა და ლიმფომის დამტკიცებულ მკურნალობაში, რაც ბუნებრივად წარმოადგენს მარკერს.

მყარი კიბოს მკურნალობა უფრო რთულია CAR T უჯრედებით, ვიდრე თხევადი კიბო მრავალი მიზეზის გამო. სიმსივნეების შეღწევა ძნელია და შიგნით შესვლისას იმუნური უჯრედები ტოქსიკურ, იმუნოსუპრესიულ გარემოს აწყდებიან. გარდა ამისა, მყარი სიმსივნეები არაერთგვაროვანია, რაც იმას ნიშნავს, რომ თითოეულ უჯრედს აქვს ზედაპირული ცილების საკუთარი მოზაიკა, რომელთაგან ბევრი იზიარებს ჯანსაღ უჯრედებს. ამის საპირისპიროდ, CD19 ჩვეულებრივ არ ჩნდება სისხლის ავთვისებიანი სიმსივნეების გარეთ.

ჯერჯერობით, მეცნიერებმა ვერ გამოავლინეს უნიკალური ანტიგენი, რომელიც საერთოა ყველა უჯრედში მყარ სიმსივნეებში.

საულ პრიცემანი, სიმსივნის იმუნოლოგი ქალაქ იმედში და კვლევის უფროსი ავტორი, ამბობს, რომ მან გააცნობიერა, რომ თუ გუნდს შეეძლო მოეპოვებინა გზა, რათა მყარი სიმსივნეები წარმოედგინათ CD19, ეს კიბო შეიძლება გამიზნულიყო CAR T უჯრედების მიერ. ასე რომ, მისმა ჯგუფმა შეიმუშავა ონკოლიზური ვაქცინაციის ვირუსი, რომელსაც აქვს დატვირთვა CD19რა ”ჩვენ ვიფიქრეთ:” თუ ის მუშაობს სისხლის კიბოზე, რატომ არ შეგვიძლია მას მყარი სიმსივნეების გამოსაყენებლად? ”” - ამბობს პრიცმანი Მეცნიერირა ”და ეს არის ის, რაც ჩვენ გავაკეთეთ.”

იხილეთ "CAR T-Cell თერაპიის შემდეგი საზღვარი: მყარი სიმსივნეები"

გუნდმა დაიწყო ინ ვიტრო კვლევები ადამიანის სიმსივნური უჯრედების კულტურის გამოყენებით. პირველ რიგში, მათ აჩვენეს, რომ მათ შეცვლილ ვაქცინაციის ვირუსს ფაქტობრივად შეეძლო მისი გადაცემა CD19 გენი სიმსივნურ უჯრედებში, რაც იწვევს მათ ზედაპირზე ცილის არსებობას. ვირუსების გამრავლებისას ზოგიერთი სიმსივნური უჯრედი იფეთქებს და ვირუსი ახლომდებარე უჯრედებზე გადადის, რომლებიც ინფექციის პირველ ტალღას გადაურჩნენ. 24 საათის შემდეგ თითქმის ყველა უჯრედი წარმატებით იქნა შეცვლილი.

ათი დღის შემდეგ, გუნდმა დაამატა CAR T უჯრედები, რომლებიც შექმნილია CD19- ის შემცველი უჯრედების გასანადგურებლად კულტურაში. ერთად, ვირუსით გამოწვეულმა სიკვდილიანობამ და შემდგომში T უჯრედების შეტევამ გამოიწვია სიმსივნური უჯრედების 60 % -დან 70 % -მდე დაკარგვა მომდევნო რამდენიმე დღის განმავლობაში.

"მთელი იდეა იმისა, რომ თქვენ შეგიძლიათ მყარი სიმსივნე გადაიქცეთ კვაზი -B უჯრედად [თხევადი კიბო] CD19 ანტიგენის დანერგვით იყო ჭკვიანი და მართლაც რომანი", - ამბობს კატი რეზვანი, MD ანდერსონის კიბოს ცენტრის გადანერგვის იმუნოლოგი, რომელიც არ მონაწილეობდა. სწავლაში. ”ექსპერიმენტები ძალიან კარგად ჩატარდა, ძალიან დამაჯერებელი.”

შემდეგ, პარკმა და მისმა კოლეგებმა გამოიყენეს თავიანთი კომბინირებული იმუნოთერაპია თაგვის რამდენიმე მოდელზე, აქცენტი გაკეთდა როგორც მკურნალობის ეფექტურობაზე, ასევე იმაზე, თუ როგორ უკეთესად უნდა ჩატარდეს იგი.

მათ დაიწყეს იმუნოსუპრესიული მოდელით, რათა გამოსცადონ თერაპია ადამიანის ძუძუს კიბოს სიმსივნურ უჯრედებზე და ადამიანის T უჯრედებზე იმუნურ პირობებში. კანქვეშა სიმსივნეში ვირუსის პირდაპირ ინექციიდან ათი დღის შემდეგ, უჯრედების დაახლოებით 70 პროცენტში იყო CD19. თაგვებმა, რომლებმაც მიიღეს როგორც ვირუსი, ასევე T უჯრედები, აჩვენეს სიმსივნის მნიშვნელოვანი რეგრესია თაგვებთან შედარებით, რომლებმაც მიიღეს იმიტირებული T უჯრედები.

იხილეთ "ტაქტიკური მანევრები"

მეორე მოდელი, რომელიც ცნობილია როგორც თაგვის სინგენური, იმუნოკომპეტენტური მოდელი, იყენებდა თაგვის კიბოს უჯრედებს და იმუნურ უჯრედებს, ვიდრე ადამიანის უჯრედებს, მაგრამ გუნდს საშუალება მისცა შეესწავლა იმუნური უჯრედების სრული ნაკრები, რომლებიც მონაწილეობდნენ კიბოსთან ბრძოლაში.

თაგვებს შორის, რომლებმაც მიიღეს მხოლოდ ვირუსი, 22 პროცენტი გამოჯანმრთელდა კიბოსგან მხოლოდ ვირუსით გამოწვეული უჯრედების სიკვდილის გამო, ხოლო ავტორებმა აღნიშნეს ჯანსაღი უჯრედების არა-სამიზნე ინფექციები. CAR T უჯრედებთან ერთად, თაგვების რიცხვი, რომლებიც განიცდიან სიმსივნის რეგრესიას, გაიზარდა დაახლოებით 60 პროცენტამდე.

დაბოლოს, პარკმა და მისმა კოლეგებმა გამოიყენეს იმუნოკომპეტენტური მოდელი ამ სფეროში ახალი კითხვის შესასწავლად: როგორ მივაღწიოთ საუკეთესოდ ამ თერაპიებს. თხევადი კიბოს მკურნალობა ტარდება IV მეთოდით, მაგრამ არსებობს დებატები იმის შესახებ, სისტემური თუ ადგილობრივი ინექცია იქნება საუკეთესო მყარი სიმსივნეებისთვის. ორივე ვირუსმა და T უჯრედებმა შეიძლება ისარგებლონ უშუალოდ ინექციით, რადგან კვლევის შედეგები ყველაზე ძლიერი იყო ვირუსების უფრო მაღალ კონცენტრაციებზე (105-ზე მეტი დაფის შემქმნელი ერთეული თაგვზე). თუმცა, ბევრი მყარი კიბო მეტასტაზირდება, რაც მათ რთულ წვდომას უქმნის.

ინექციის სხვადასხვა პროტოკოლის გამოსაცდელად, მკვლევარებმა დაადგინეს, რომ მეტასტაზური სიმსივნეების მქონე თაგვები, რომლებმაც მიიღეს ვირუსების და T უჯრედების რეგიონალური ინექცია პერიტონეალურ გარსში, სხეულის მიმდებარე ღრუში, ჰქონდათ სიმსივნის დაბალი ტვირთი და, როგორც წესი, გადარჩნენ უფრო მეტხანს ვიდრე კონტროლირებადი. ეს დასკვნები იმაზე მეტყველებს, რომ ონკოლიზური ვირუსები შეიძლება ეხებოდეს IV წვეთებს, ერთადერთი ონკოლიზური ვირუსული თერაპია, რომელიც დამტკიცებულია აშშ -ს სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის მიერ, ემყარება სიმსივნეში პირდაპირ ინექციას. ”ჩვენი მომავალი [კვლევის ფოკუსი] არის თუ არა ჩვენ შეგვიძლია მივცეთ ეს ვირუსი სისტემურად და უსაფრთხოდ, რათა ამ ვირუსებმა გამოიძიონ ყველა სიმსივნე, სადაც არ უნდა იყოს ისინი სხეულში”, - ამბობს პრიცმანი. Მეცნიერი.

ანდრეა შმიდცი, ჰარვარდის სამედიცინო სკოლის CAR სპეციალისტი, რომელიც არ იყო ჩართული კვლევაში, ამბობს, რომ მან აღმოაჩინა ავტორების თაგვის მოდელების მკაცრი გამოყენება და მიწოდების სხვადასხვა მეთოდების ტესტირება "კვლევის ხარისხის ძალიან მნიშვნელოვანი მაჩვენებელი". "ორივე მოდელის კომბინაცია ძალიან ძლიერია", - ამბობს შმიდცი.

გუნდმა უკვე დაიწყო პირველი ფაზის კლინიკური კვლევის შემუშავება, რომელიც შესაძლოა მომდევნო ერთი ან ორი წლის განმავლობაში დაიწყოს. პრისმან და პარკი ამბობენ, რომ კიბოს მკურნალობის მომავალი ამ კომბინაციურ თერაპიებშია და ისინი სულაც არ აპირებენ მხოლოდ ორ სხვადასხვა მეთოდზე გაჩერებას. მაგალითად, ისინი ამჟამად განიხილავენ თავიანთი ახალი თერაპიის კომბინირებას გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორებთან, რომლებიც ავლენენ სიმსივნეების ძალისხმევას, დაიფარონ მიმდებარე იმუნური უჯრედები.

მათი წინასწარი მუშაობის საფუძველზე, პრიცმანი ამბობს, "არის მინიშნებები, რომ საგუშაგოების დაბლოკვამ შესაძლოა გაზარდოს თერაპიული პასუხი".

იხილეთ "სხეულის ჯარის განლაგება"


MRNA მედიკამენტური თერაპია: ორგანიზმის ინსტრუქცია საკუთარი კიბოს სამკურნალო საშუალებების დამზადებაზე

SINTEF– ში ტარდება კვლევა mRNA– ს გამოყენებისთვის, რომელიც მიეწოდება ნანონაწილაკებს ეგრეთ წოდებული სამმაგი უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს სამკურნალოდ-სიკვდილიანობის ერთ – ერთი ყველაზე მაღალი მაჩვენებელი. ჩვენ ვატარებთ ამ კვლევას, როგორც პროექტის ნაწილი EXPERT, რომელიც იღებს ევროკავშირის 150 მილიონი NOK დაფინანსებას. კრედიტი: iStock/პრეტორიანფოტო

წარმოიდგინეთ, რომ ჩვენ შეგვიძლია მივცეთ ჩვენს ორგანიზმს საკუთარი თავისთვის წამლების დამზადება. გენის ტექნოლოგიას, რაც შესაძლებელს ხდის, ეწოდება mRNA თერაპია, რომელიც შეიძლება გახდეს ძირითადი ინსტრუმენტი მრავალი დაავადების სამკურნალოდ. ნორვეგიელი მკვლევარები ამჟამად ეხმარებიან ამგვარი წამლის შემუშავებას ძუძუს კიბოს ყველაზე აგრესიული ფორმის სამკურნალოდ.

ამ სასიხარულო ამბებს აცხადებს მეცნიერი სვენ ენ ბორგოსი SINTEF– ში, ნორვეგია. ის კოორდინაციას უწევს SINTEF– ის საქმიანობას საერთაშორისო პროექტთან სახელწოდებით EXPERT, რომელიც ავითარებს mRNA– ზე დაფუძნებულ წამალს სასიკვდილო სამმაგი ნეგატიური კიბოს სამკურნალოდ.

"მიუხედავად იმისა, რომ მხოლოდ დავიწყეთ მუშაობა ჯერ კიდევ 2019 წლის ოქტომბერში, ჩვენ უკვე მოვამზადეთ პროტოტიპი, რომელიც მალე შემოწმდება ცხოველებზე", - ამბობს ბორგოსი. EXPERT არის ევროკავშირის მთავარი პროექტი კიბოს სამკურნალო საშუალებების სფეროში და გადაეცა 150 მილიონი NOK 11 ქვეყნის მკვლევარების მუშაობის მხარდასაჭერად.

ასო mRNA ნიშნავს "მაცნე რიბონუკლეინის მჟავას", რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ჩვენი სხეულის სასიცოცხლო პროცესებში. ის ასევე შეიძლება შეფასდეს როგორც "სამუშაო ასლი" ან ჩვენი დნმ და შეიცავს ინფორმაციას ან "რეცეპტს", რაც ჩვენს უჯრედებს სჭირდებათ ცილების შესაქმნელად.

MRNA– ს წამლების წარმოების იდეა ემყარება ორგანიზმს სინთეტიკურად წარმოებული დნმ – ის სამუშაო ასლის მიწოდებას, რათა მან შეძლოს ორგანიზმის სასიცოცხლო ცილების წარმოქმნა, როდესაც და სად ეს ნაკლებობა იწვევს დაავადებას.

გენური თერაპიის გამოყენება ჩვენს ორგანიზმში არსებული ხარვეზების გამოსასწორებლად

ერთ-ერთი ყველაზე ცნობილი დაავადება, რომელიც ასახავს რამდენად მნიშვნელოვანია ჩვენი გენები ცილის წარმოებისთვის არის ჰემოფილია. ამ დაავადების დროს დაზარალებულებს არ აქვთ ერთი გენი, რომელიც მათ სხეულს სჭირდება სისხლის კოაგულაციის ცილების შესაქმნელად.

”ბევრს ახსოვს დებატი, რომელიც გაიმართა 2018 წელს ნარკოტიკების მაღალი ფასის შესახებ, რომელიც ძალიან ეფექტურია ზურგის კუნთოვანი დისტროფიით დაავადებული ზოგიერთი პაციენტისთვის,” - ამბობს ბორგოსი. "ეს არის დაავადება, რომელიც ნელ -ნელა, მაგრამ აუცილებლად ანადგურებს პაციენტის კუნთოვან სისტემას. სპინრაზა ემყარება რნმ -ის დაკავშირებულ ტექნოლოგიას. მიზეზი, რომ მკურნალობა მრავალი მილიონი კრონა ღირს თითოეული პაციენტისთვის, არის ის, რომ მის შემუშავებულ კომპანიებს სურთ უზრუნველყონ მათი დაბრუნება. ფული მათ ჩადეს გრძელვადიანი და ძვირადღირებული განვითარების პროგრამებში, ” - განმარტავს ის.

ეს საკითხი აჩვენებს, თუ რამდენად მნიშვნელოვანია, რომ ჩვენ ხელი შევუწყოთ საჯარო სექტორის დაფინანსებას ამგვარი წამლების წარმოებაში. თუ ნარკოტიკების შემუშავება შესაძლებელია საზოგადოებრივი ფულის გამოყენებით, ის ასევე ხელმისაწვდომი იქნება ფართო საზოგადოებისთვის. ეს არის EXPERT პროექტის მიზანი და ახალი mRNA დაფუძნებული პრეპარატი, რომელიც შექმნილია ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ.

ვასწავლით ჩვენი უჯრედების "მესინჯერებს"

მაგრამ როგორ მოქმედებს mRNA როგორც ნარკოტიკი? მიზეზი, რის გამოც mRNA– ზე დაფუძნებულ პრეპარატებს აქვთ პოტენციალი იყოს ასეთი ეფექტური, არის ის, რომ ისინი მოქმედებენ ისევე, როგორც ჩვენი გენები.

"გენი შეიცავს სასწავლო კოდებს, რომლებიც ეუბნებიან სხეულს რა ცილები უნდა შექმნას და mRNA ასრულებს ამ მითითებებს მესინჯერის როლში", - ამბობს ბორგოსი. "ცილები, თავის მხრივ, პასუხისმგებელნი არიან, მაგალითად, საკვები ნივთიერებების დამუშავებაზე. ისინი ანადგურებენ მავნე ნივთიერებებს და აახლებენ ჩვენს სხეულს", - განმარტავს ის. ბორგოსი არის ფიზიკოსი დოქტორის ხარისხით. მოლეკულურ გენეტიკაში.

ამ მეთოდით, სხეულს შეუძლია შექმნას ზუსტად ის ცილა, რომლისთვისაც mRNA– მ უზრუნველყო მითითებები.

სინთეზური mRNA კომპონენტის შესაქმნელად, მკვლევარებს ჯერ უნდა ჰქონდეთ დნმ, საიდანაც მზადდება სამუშაო ასლი, ასევე ფერმენტი, რომელსაც შეუძლია წაიკითხოს დნმ -ის კოდი და შემდეგ აწარმოოს სამუშაო ასლი.

"ეს საკმაოდ ტექნიკურად ჟღერს, მაგრამ სინამდვილეში ეს არის დედამიწაზე ცხოვრების ერთ -ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი პროცესი", - ამბობს ბორგოსი.

პრაქტიკაში, ეს ხდება რეაგენტის მილში, როგორც პროცესის ნაწილი, რომელსაც ჩვენ მკვლევარები ვუწოდებთ "ინ ვიტრო ტრანსკრიპციას". შემდეგ რეაგენტის ნარევი იწმინდება სპეციალური ტექნიკის გამოყენებით, სახელწოდებით ქრომატოგრაფია, რომელიც გამოყოფს სხვადასხვა გენეტიკურ კომპონენტს ერთმანეთისგან. ეს შესაძლებელს ხდის მკვლევარებს აირჩიონ ის კომპონენტი, რომლის გააქტიურებასაც აპირებენ.

წამლები გვერდითი ეფექტების გარეშე

MRNA თერაპიის დროს წარმოქმნილი ცილები და რომლებიც მოქმედებენ როგორც წამლები, ბუნებრივად მორგებულია ინდივიდუალურ პაციენტზე, რაც არ ხდება კომერციულად წარმოებული მედიკამენტებისთვის.

სტანდარტული წამლების უმეტესობა მოქმედებს ცილების ფუნქციის შეცვლით, მაგრამ ეს ცვლილებები ჩვეულებრივ არაზუსტია. ეს ქმნის გვერდით ეფექტებს, რომლებიც შეიძლება იყოს რბილიდან სიცოცხლისათვის საშიში. უფრო მეტიც, ჩვენ ყველა სხვადასხვანაირად ვპასუხობთ სხვადასხვა წამალს. წამალი, რომელიც შეიძლება მოქმედებდეს დედაზე, აუცილებლად არ ექნება იგივე სასარგებლო გავლენას მის ქალიშვილზე, რომელიც დაავადებულია იმავე დაავადებით.

mRNA შედგება ოთხი ნუკლეინის მჟავისაგან, შემოკლებით ასოებით A, U, C და G. თანმიმდევრობით, სადაც ისინი განლაგებულია, უჯრედები კითხულობენ ცილების მიღების რეცეპტის ინგრედიენტების მსგავსად. თუ mRNA რეცეპტის წაკითხვა შეუძლებელია, მას არ ექნება ეფექტი და შესაბამისად არც გვერდითი მოვლენები. თუმცა, თუ პირიქით მოხდება, სხეული გააკეთებს მხოლოდ ზუსტად იმ ცილას, რაც მას სჭირდება - საჭირო დროს და საჭირო ადგილას.

"ეს მიდგომა გვთავაზობს ფანტასტიკურ შესაძლებლობებს ვაქცინებისა და წამლის თერაპიის სფეროებში", - ამბობს ბორგოსი.

mRNA საჭიროებს დაცვას

თუმცა, mRNA არის ძალიან დელიკატური მოლეკულა. თუ ის დაიკარგება დაუცველად, მაგალითად ჩვენს სისხლის ნაკადში, ჩვენი სხეულები გაანადგურებს მას. ამ მიზეზით, მკვლევარებმა შეიმუშავეს დამცავი შეფუთვით უზრუნველყოფის გზა - ნანონაწილაკებში ჩაფრქვევა. ეს ნაწილაკები ჩვეულებრივ შედგება ცხიმებისგან, რომლებიც ცნობილია როგორც ლიპიდები, როგორიცაა ქოლესტერინი.

კაფსულაცია საშუალებას აძლევს mRNA, უსაფრთხო მის მორგებულ ლიპიდურ პაკეტში, გადარჩეს ჩვენს სისხლის ნაკადში. მას შემდეგ შეუძლია იპოვოს გზა ჩვენს უჯრედებში ჩვენი სხეულების გარშემო მოგზაურობის დროს. ლიპიდური კაფსულები ასევე ასრულებენ სხვა ძირითად როლს იმაში, რომ მათი ქოლესტერინის შემადგენლობა უჯრედებს უადვილებს მათ მოზიდვას. უჯრედები შთანთქავენ წამლის პაკეტებს მათი გარსების მეშვეობით, ათავისუფლებენ mRNA- ს და იწყებენ სასარგებლო ცილის წარმოებას.

ჩვენი ღვიძლი, როგორც ნარკოტიკების ქარხნები

”თუმცა, არ არის ადვილი საქმე, რომ ნანონაწილაკები შეიწოვოს ზუსტად სწორ უჯრედებში”, - ამბობს ბორგოსი. "ხშირ შემთხვევაში ისინი ხშირად მთავრდება ჩვენს ღვიძლში", - განმარტავს ის. ჩვეულებრივ, ღვიძლი ფუნქციონირებს, როგორც ნარჩენების განთავსების ცენტრი, ანადგურებს ყველა ტოქსინს, რომელიც უნდა მოიხსნას სისხლიდან. ამასთან, მას აქვს ცილის ადექვატურზე მეტი წარმოების უნარი. როდესაც ის შთანთქავს mRNA შემცველ ნანონაწილაკებს, ღვიძლი აწარმოებს ცილის დიდ ნაწილს, რაც ორგანიზმს სჭირდება სისხლში გაგზავნამდე. ღვიძლი ხდება კომბინირებული ბიორეაქტორი და წამლის ქარხანა ჩვენს სხეულში.

თუმცა, როგორც კიბოს ახალი წამლის წარმოების მუშაობის ნაწილი, მკვლევარები განათავსებენ მასალას, რომელიც იწვევს იმუნურ უჯრედებს პირდაპირ სიმსივნეში. ამიტომ მნიშვნელოვანია, რომ დამცავი ლიპიდური კაფსულა მუშაობს ოპტიმალურად. სინამდვილეში ეს არის კაფსულის ხარისხი, რომელსაც ნორვეგიის გუნდი ატესტებს SINTEF– ში. გუნდმა დააგროვა მრავალწლიანი გამოცდილება სამკურნალო ნანონაწილაკების ტესტირებისას, როგორც მისი პარტნიორი პარტნიორი პროექტებში, რომლებიც დაკავშირებულია ევროკავშირის ნანომედიცინის დახასიათების ლაბორატორიასთან (EUNCL). იგი ყურადღებით დააკვირდება ნაწილაკების მახასიათებლებს, როგორიცაა ზომა, ზუსტი ქიმიური შემადგენლობა და შენახვის თვისებები.

მრავალჯერადი პროგრამა

mRNA თერაპია გვთავაზობს ბევრ განსხვავებულ პროგრამას. გარდა იმისა, რომ ააქტიურებს სხეულის იმუნურ სისტემას კიბოსთან ბრძოლაში, მას ასევე შეუძლია ეფექტურად იმოქმედოს როგორც ვაქცინა, გენეტიკური დაავადებების წინააღმდეგ და როგორც გულის შეტევის მსხვერპლთა თერაპია. EXPERT პროექტი ასევე ეხება ამ უკანასკნელ პროგრამას.

ნანონაწილაკების გამოყენებით წამლების მიწოდების სისტემებს გააჩნიათ გამორჩეული თვისება, რომ mRNA კომპონენტი შეიძლება შეიცვალოს საერთო ქიმიურ შემადგენლობაში რაიმე მნიშვნელოვანი ცვლილების გარეშე და ორგანიზმში პრეპარატის სხვაგვარად განაწილების გარეშე. When new knowledge about a given disease is discovered, progress towards the development of an effective drug will be short.

The project is also addressing heart attack therapies. Here, the aim is to promote the regeneration of damaged heart tissue using mRNA.

"mRNA drugs can even be injected directly into the spinal cord canal, allowing them to enter the brain by bypassing the so-called blood-brain barrier. The function of this virtually impenetrable membrane is to protect the brain, but it has also made it very difficult to treat brain diseases," explains Borgos.


Could Fruit Flies Help Match Patients With Cancer Treatments?

ამ სტატიის გასაახლებლად ეწვიეთ ჩემს პროფილს, შემდეგ იხილეთ შენახული ისტორიები.

Photograph: Sheri Neva/Getty Images

ამ სტატიის გასაახლებლად ეწვიეთ ჩემს პროფილს, შემდეგ იხილეთ შენახული ისტორიები.

Joel Silverman is facing down a nightmarish cancer prognosis. What he’d thought was a benign cyst in his jaw was actually a rare cancer that grew stealthily, supplanting the bone. And even after the tumor was excised, an undetectable remnant in his bloodstream seeded metastatic lesions in his lungs. His doctors can do little beyond removing the lesions as they appear. This cancer, myoepithelial carcinoma, doesn’t have a standard chemotherapy treatment.

Silverman, 59, an internal medicine physician in Boca Raton, Florida, is accustomed to delivering both good news and bad to his patients, so he is realistic about his predicament. But he is also aware that science constantly pushes the bounds of what is possible. His hopes now hinge on a new paradigm of personalized medicine that will use a half million fruit flies to design and test a drug regimen tailored to his specific cancer. Not his type of cancer. His individual tumors.

დროზოფილა მელანოგასტერი, the tiny creatures of high school genetics experiments, are actually sophisticated models of human biology. Some 60 percent of დროზოფილა protein-encoding genes (known as the exome) have a parallel in humans. დროზოფილა can become drunk or obese, can develop diabetes or Parkinson’s disease, and, with some tricks of genetic engineering, can be induced to develop tumors identical to those in humans.

The signaling pathways among cells—the mechanisms that control cellular repair, for example—are the same in humans and flies. “If you find a drug that is going to affect [a cancer-inducing] oncogene in flies, there’s a good chance that will have an effect in humans,” says Norbert Perrimon, a developmental biologist and geneticist at Harvard Medical School who developed several of the techniques used in genetic research on flies.

That is the premise of a London startup called Vivan Therapeutics (formerly My Personal Therapeutics), which is harnessing a century of fruit fly genetic research along with modern genomic sequencing to create the cancer-fighting “Personal Discovery Process" in which Silverman’s hopes lie. (Perrimon is not affiliated with the company.) Their process is essentially a fly-based clinical trial for an individual patient: By giving hundreds of thousands of fruit flies the same cancer mutations as in a human patient, they can run thousands of drug screens in parallel, testing to see which are the most effective—and in what combinations—for combatting that particular tumor. This truly personalized medicine incorporates both common cancer drugs and those not normally used in cancer treatment.

Vivan Therapeutics is focusing on gastrointestinal, head, and neck cancers and rare cancers for which there is no established treatment. Ultimately, the company plans to develop a database of gene mutations and previously tested drug combos, enabling patients to receive suggestions for a regimen more swiftly. “For colorectal cancer, we already know that there are about five drug combinations that work for about 75 percent of the population,” says CEO and founder Laura Towart. “When we have a colorectal cancer patient, we would first test those five drug combinations along with 150 other drugs”—ones that have shown some effect in other screens—“and see if they rescue the flies. If they don’t work, then we would broaden out the screen.”

This could be the beginning of a new horizon in cancer care, a move beyond the current targeted therapy based on a single biomarker or commonly found mutation (such as the BRAF gene in melanoma). The fly-based process seeks agents against the combined, interactive effects of as many as 20 mutations in a single tumor. But at the moment it is still more of an oncological Hail Mary, an option for patients who have exhausted all their alternatives.

“I’m about two months away from finding out if there are other drugs and combinations that could actually save my life,” says Silverman, who has been taking a targeted therapy based on the detection of a mutation in the PIK3CA გენი. It’s not clear if that drug is diminishing the lung lesions. “If they could stop what’s going on in my lung, my life is saved—or at least prolonged,” he says of Vivan Therapeutics.

The basic science underlying Vivan Therapeutics dates back to 1918, when Mary Stark, a little-known scientist in biologist Thomas Hunt Morgan’s famous Fly Room at Columbia University, identified tumors in დროზოფილა larvae and experimented with transplanting pieces of them into healthy larvae. Over the decades, the lowly fruit fly became an exquisite model of human disease. (Morgan received a Nobel Prize for his დროზოფილა work in 1933.) The fruit fly reveals attributes and treatments for disorders ranging from amyotrophic lateral sclerosis to aging, from epilepsy to eye disease—the source of enough discoveries to fill a book titled First in Fly. (The author, Harvard geneticist Stephanie Mohr, also contributes to an ongoing blog called Drosophila Models of Human Disease.)

Როდესაც დროზოფილა მელანოგასტერი genome was sequenced in 2000 (three years before the human genome), new possibilities arose for probing the genetic origins of disease. Developmental biologist Ross Cagan was studying the mechanisms of cancer in fruit flies, but in 2010 he turned the question around: Could the flies reveal cancer-killing drugs, even if the science wasn’t fully worked out?

He created the drug testing process in his lab at Mount Sinai Medical Center in New York City that has since been licensed by Vivan Therapeutics. “We’re exploring which drugs work, attacking the cancer network with a therapeutic network,” says Cagan, who recently moved his work to the University of Glasgow in Scotland.

First, scientists analyze the patient’s tumor, comparing its exome with the whole exome sequencing of the patient’s blood to identify the tumor’s protein-coding alterations. They select the changes most likely to drive the growth or proliferation of the tumor, based on their function or location. (A single tumor can contain hundreds of genetic alterations, but typically only five to 15 of them drive its growth.)

“There are many, many tumors that are not caused by one mutation. Or one mutation is compounded with two or three others that allow the cancer to grow, proliferate, and stay alive,” says Marshall Posner, a Mount Sinai oncologist specializing in head and neck cancer who has conducted fly research with Cagan but is not affiliated with the company.

Scientists next inject strands of synthetic bacterial DNA into fruit fly larvae to integrate the mutations into the genome. The location is precise a colorectal cancer will be expressed in the fly’s gut, for example. Then they calibrate larvae development by altering the temperature of their environment, so the tumor is timed to kill the larvae in seven days. (Larvae typically metamorphose into flies in 10 to 11 days.)

Then these fruit fly “avatars” must propagate. Vivan Therapeutics uses about a half million fly larvae to test about 2,000 drugs and drug combinations, encompassing a version of most FDA-approved drugs that are currently in use, says the company’s chief scientific officer, Nahuel Villegas. For example, an anti-inflammatory or anti-hypertensive drug might have unexpected cancer-fighting properties when used with a tumor suppressor.

The larvae live in tubes in groups of 35—half with the tumor, half without to serve as the control group—feeding on drug-laced food. The healthy larvae have been tweaked with genetic alterations that make them shorter and fatter, so they can be distinguished from those carrying tumors. After seven days, their survival rates are compared. Every drug is tested on at least 300 larvae, and promising drug combinations are retested. The top candidates are ranked based on the survival rates, but ultimately the selection takes into account the human patient’s clinical history and their oncologist’s judgment. For example, a patient with an underlying cardiac problem might steer clear of a drug associated with cardiac concerns, Villegas says.

The entire process takes about six months, from whole exome sequencing of the tumor to drug recommendations. “We are under pressure to get it right and to get it fast. We want to give them the best option possible,” says Villegas. While the patients and their oncologists will make the decision about following any recommendations, the process is designed to expand and individualize the cancer-fighting armamentarium beyond what is currently possible.

So far, only a limited number of people have followed these fly-tested regimens. Cagan launched a clinical trial testing drugs in fruit fly avatars at Mount Sinai in 2016, and it took a few years to enroll 39 cancer patients. Nine patients received the screening and treatment options, and other patients stayed with standard treatment or haven’t yet used the recommendations, for various reasons (including the interruptions caused by Covid-19).

In 2019, Cagan, Posner, and colleagues published a report in მეცნიერება წინ მიიწევს about a patient with metastasized colorectal cancer who had stopped responding to his chemotherapy. The fly model identified a promising combination of the anti-cancer drug trametinib and the bone-repairing drug zoledronate. The patient followed a regimen with the drugs, and the lesions shrunk by 45 percent, according to the case report. But after 11 months, new lesions appeared. Although the patient died, the sustained response to the novel treatment hinted at the promise of the personalized fly model. “It’s a success in the sense that it worked for a while,” says Cagan. “Now we can say maybe we’re moving in the right direction.”

Another case study done by the same team, published in the open access journal iScience, focused on a patient with metastasized adenoid cystic carcinoma, a rare and difficult-to-treat cancer of the salivary gland, who received a three-drug cocktail that was identified in the fly screening. The combination of the arthritis drug tofacitinib, the beta blocker pindolol, and anti-cancer drug vorinostat caused the cancer to stabilize for 12 months. But after a year, new mutations evolved that evaded the drugs and the cancer rapidly progressed. The patient died the following year.

While they believe that intervening earlier with personalized treatment would likely produce better results, the Vivan Therapeutics team acknowledges that their work hasn’t yet evolved enough for fruit-fly-derived regimens to supplant standard care. “We are very open with the patients in terms of what we know and don’t know,” says Cagan, who is on the Vivan Therapeutics scientific advisory board.

Still, this would expand the current scope of targeted treatments by tailoring them to individual patients. “The promise of precision medicine and targeted therapy is very real, but it’s [been] very limited,” says Posner.

Vivan Therapeutics recently began recruiting patients for clinical studies in the United Kingdom (20 patients) and Saudi Arabia (five patients), and expects to launch a study with at least five patients in Switzerland. Nine private patients from various countries are at various stages in the process, but none have yet received a fly-derived treatment. The company charges $15,000 for the Personal Discovery Process, but Towart says this barely allows Vivan to break even. Its broader plan is to develop a database of cancer mutations and use machine learning algorithms to identify drug combinations to treat them. Vivan Therapeutics has received grants from the European Union and the United Kingdom and is using tumor sequencing data from Genomics England to build profiles.

Eventually, most patients will simply need their tumor sequenced and then could take a drug cocktail identified by the AI system, rather than new tests in fly proxies the AI system would search the database for a match with previously screened tumors and the resulting drug recommendations. That would greatly shorten the time to treatment, Towart says. But as new mutations arise, some patients won’t match a tumor profile in the databank—or some will want their own personalized avatars—so Vivan Therapeutics officials expect to continue conducting some fly trials.


Უყურე ვიდეოს: ახალციხელი ქალები, რომლებმაც კიბო დაამარცხეს, გამარჯვებულ ქალთა კლუბს შეუერთდნენ R (იანვარი 2022).